Нейрокогнитивные исходы при внутриутробном воздействии противоэпилептических препаратов: австралийское когортное исследование

Введение: Продолжение противосудорожной терапии во время беременности необходимо для контроля приступов у большинства женщин с эпилепсией, однако нейрокогнитивные фенотипы, связанные с пренатальным воздействием противоэпилептических препаратов, изучены мало; по препаратам нового поколения данных еще меньше. Целью исследования было определить, связано ли внутриутробное воздействие отдельных противоэпилептических препаратов в режиме монотерапии с худшими нейрокогнитивными исходами по сравнению с детьми, не подвергавшимися такому воздействию.

Методы: В это полу-проспективное когортное исследование включили детей 3–18 лет, рожденных у женщин, внесенных в Австралийский регистр беременности Рауля Валленберга по противоэпилептическим препаратам. Дети без крупных врожденных аномалий, внутриутробно подвергавшиеся монотерапии карбамазепином (n = 20), ламотриджином (n = 23), леветирацетамом (n = 20), вальпроатом (n = 19) или топираматом (n = 11), либо не подвергавшиеся воздействию противоэпилептических препаратов (n = 19), наблюдались с рождения и проходили стандартизированное нейропсихологическое обследование у нейропсихолога, слепого к статусу пренатального воздействия. К первичным исходам относили полный коэффициент интеллекта (Full-Scale IQ, FSIQ) и индексные показатели по шкалам интеллекта Векслера; к вторичным — академические навыки, память, речь и исполнительные функции. Для оценки связи между пренатальным воздействием и когнитивными исходами использовали обобщенные линейные модели со смешанными эффектами с поправкой на интеллект матери, характеристики эпилепсии и соответствующие перинатальные факторы.

Результаты: Среди 110 обследованных детей (средний возраст 9,6 года; 51% девочек) 91 ребенок внутриутробно подвергался монотерапии противоэпилептическим препаратом, 19 — не подвергались. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата, леветирацетама, топирамата или карбамазепина, показатели были ниже по нескольким когнитивным доменам, включая скорость обработки информации, вербальное понимание, зрительно-пространственное мышление и академические навыки (диапазон размеров эффекта Коэна от -0,8 до -1,0). Наибольшие различия по FSIQ наблюдались для топирамата (-17,4; 95% ДИ -30,6 до -6,1) и леветирацетама (-13,9; 95% ДИ -24,5 до -3,8). У детей, подвергшихся воздействию ламотриджина, показатели были сопоставимы с таковыми у детей без пренатального воздействия. Когнитивные исходы не различались в зависимости от дозы противоэпилептического препарата, вероятно, из-за небольшого размера выборки.

Обсуждение: Пренатальное воздействие топирамата, леветирацетама, вальпроата и карбамазепина ассоциировалось со специфической уязвимостью когнитивных функций, особенно по показателям IQ, скорости обработки информации и академической успеваемости. Связь между воздействием топирамата и леветирацетама и наибольшими различиями IQ была более выраженной по сравнению с детьми без такого воздействия. Хотя вальпроат обычно ассоциируется с наибольшим риском, в этой когорте его влияние, по-видимому, было менее выраженным. Напротив, когнитивные показатели у детей, подвергшихся воздействию ламотриджина, были сопоставимы с показателями у детей без такого воздействия, что указывает на его относительную безопасность в отношении когнитивных исходов.

Классификация доказательств: Это исследование предоставляет доказательства класса II того, что внутриутробное воздействие вальпроата, леветирацетама, топирамата и карбамазепина, но не ламотриджина, связано с худшими нейрокогнитивными исходами у детей по сравнению с детьми без такого воздействия.