Агранулоцитоз, вызванный метамизолом: динамика применения, сигналы фармаконадзора и меры регуляторного снижения риска в Швейцарии

Введение: Терапевтическая роль метамизола (дипирона) остается спорной из-за риска вызванного им агранулоцитоза — крайне редкой идиосинкразической нежелательной реакции, угрожающей жизни. Мы описали применение метамизола, спонтанные сообщения о нежелательных реакциях и недавние регуляторные меры в Швейцарии.

Методы: Национальный объем применения метамизола за 2014–2023 гг. оценивали в стандартных суточных дозах (ССД; ССД ВОЗ — 3 г/сут) на основании агрегированных национальных данных о продажах. Индивидуальные сообщения о случаях вызванного метамизолом агранулоцитоза за 2014–2024 гг. извлекли из VigiBase — глобальной базы данных ВОЗ по безопасности лекарственных средств. Анализировали ежегодное число сообщений, долю случаев с летальным исходом и число сообщений об агранулоцитозе на миллион ССД; анализ был преимущественно описательным.

Результаты: За анализируемый период объем применения метамизола вырос примерно на 79%; доля пероральных форм составила 95,7%, ампул — 4,2%, суппозиториев — 0,1%. Число сообщений об агранулоцитозе, вызванном метамизолом, увеличилось с 13 в 2014 г. до 57 в 2024 г., при этом показатели заметно колебались по годам. Доля сообщений с летальным исходом снизилась с 13,5% (17/126) в 2014–2018 гг. до 5,8% (13/224) в 2019–2023 гг. и 1,8% (1/57) в 2024 г. Число сообщений на миллион ССД выросло с 1,42 до 3,29; число сообщений о летальных случаях оставалось низким и имело тенденцию к снижению (в среднем 0,249 на миллион ССД в 2014–2023 гг.). Среди летальных случаев из Швейцарии в 39,5% (15/38) сообщений в качестве сопутствующего препарата фигурировал метотрексат (расширенная выборка летальных случаев за 2011–2025 гг., независимо от года возникновения реакции). На долю Швейцарии приходится непропорционально большое число сообщений об агранулоцитозе, вызванном метамизолом, за весь период.

Действия регулирующих органов: EMA и Swissmedic усилили предупреждения о риске. Кроме того, Swissmedic потребовало поместить на наружную упаковку предупреждение в красной рамке, уточнило показания (препарат второго ряда при сильной боли и при рефрактерной высокой температуре) и рекомендовало избегать сочетания с метотрексатом. Было выпущено информационное письмо для медицинских работников.

Выводы: По оценке EMA и Swissmedic, при надлежащем применении метамизола, незамедлительных действиях при появлении первых симптомов и отказе от сочетания с метотрексатом польза препарата по-прежнему превышает риск. Однако число сообщений о случаях агранулоцитоза подтверждает наличие известного риска на фоне широкого применения препарата. Спонтанные сообщения отражают интенсивность отчетности, а не частоту заболевания; необходимо продолжать оценивать эффективность мер по снижению риска.