Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики метформина у детей и подростков

Введение: Метформин является препаратом первой линии для лечения сахарного диабета 2-го типа у детей и подростков, и число его назначений по показаниям, не предусмотренным инструкцией, у детей увеличилось. Однако межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики метформина у детей изучена недостаточно. Метформин — катион, для всасывания, распределения и выведения которого требуется несколько переносчиков, включая органические катионные транспортеры (OCT) и транспортеры множественной лекарственной и токсиновой экскреции (MATE).

Методы: Мы провели 12-часовое клиническое фармакокинетическое исследование у 36 детей и подростков (возраст 7–21 год), получавших метформин, и проанализировали данные с помощью некомпартментного и популяционного фармакокинетического моделирования для описания фармакокинетики метформина и связанных ковариат. Изучали связь генетических вариантов OCT и MATE с всасыванием и элиминацией метформина.

Результаты: Плазменная экспозиция метформина, нормализованная по дозе, различалась у детей в 3,3 раза. Почечный клиренс был выше у детей, чем в опубликованных данных у здоровых взрослых или взрослых с сахарным диабетом. Общая масса тела и расчетная скорость клубочковой фильтрации значимо влияли на пероральный клиренс метформина. OCT2 c.390 G>T (p.Thr130=, rs624249) ассоциировался с пероральным и секреторным клиренсом метформина, тогда как OCT3 c.-29G>A (rs555754) и c.360 C>T (p.Arg120=, rs668871) значимо ассоциировались со скоростью константы всасывания и пероральным клиренсом.

Выводы: Подбор дозы метформина у детей может быть оптимизирован с учетом общей массы тела, расчетной скорости клубочковой фильтрации и генетических вариантов OCT2/3 для повышения безопасности и эффективности.

Значимость: Фармакокинетика метформина отличается высокой вариабельностью, а данных по детской популяции ограничено. Общая масса тела и расчетная скорость клубочковой фильтрации связаны с пероральным клиренсом метформина. Генетические варианты OCT2/3 могут влиять на элиминацию и всасывание метформина. Учет популяционных факторов, связанных с фармакокинетикой метформина, при выборе дозы может повысить его безопасность и эффективность.