Болезнь Пайла: функциональная валидация патогенных миссенс-вариантов SFRP4/sFRP4

Болезнь Пайла — редкая аутосомно-рецессивная дисплазия костей, характеризующаяся нарушением моделирования длинных трубчатых костей с расширением метафизов и истончением кортикального слоя, а также хрупкостью костей и переломами. Первичной молекулярной причиной болезни Пайла считаются биаллельные варианты SFRP4, приводящие к укорочению белка. В одной публикации описана семья с болезнью Пайла и сложными гетерозиготными миссенс-вариантами SFRP4, однако функциональные исследования не проводились. Ген SFRP4 кодирует секретируемый белок 4, родственный рецепторам Frizzled (sFRP4); он подавляет передачу сигнала WNT, связываясь с лигандами WNT или рецепторами Frizzled. Мы описываем взрослую женщину с клиническими и рентгенологическими признаками болезни Пайла, включая расширение метафизов (деформацию по типу колбы Эрленмейера), истончение кортикального слоя и множественные переломы. При генетическом исследовании выявлен новый гомозиготный миссенс-вариант SFRP4 c.314G>C, p.(Arg105Pro), расположенный в WNT-связывающем домене sFRP4, как и ранее описанные варианты p.(Ala54Asp) и p.(Cys125Ser). В люциферазных репортёрных тестах показано, что вариант p.(Arg105Pro) снижает способность sFRP4 подавлять передачу сигнала WNT/β-катенин. Аналогичное снижение функции наблюдалось и для ранее описанных вариантов p.(Ala54Asp) и p.(Cys125Ser). Таким образом, подтверждено, что миссенс-варианты SFRP4 могут оказывать на функцию sFRP4 такое же неблагоприятное действие, как и варианты, приводящие к укорочению белка. Это расширяет спектр вариантов, вызывающих болезнь Пайла, и может улучшить диагностику этого редкого заболевания в новых семьях. Результаты также подчёркивают ключевую роль WNT-связывающего домена sFRP4 в подавлении передачи сигнала WNT.