Генная терапия при дистрофическом буллёзном эпидермолизе

Дистрофический буллёзный эпидермолиз (ДБЭ) — редкий тяжёлый генодерматоз, обусловленный вариантами гена COL7A1 с потерей функции, которые приводят к дефициту коллагена VII типа (C7) и нарушению формирования якорных фибрилл, необходимых для сцепления дермы с эпидермисом. COL7A1 — крупный ген, а C7 синтезируется как кератиноцитами, так и фибробластами и секретируется во внеклеточное пространство, где формирует надмолекулярную сеть, стабилизирующую дермоэпидермальное соединение. Сопоставление генотипа и фенотипа у человека показывает, что остаточная экспрессия C7 (около 10% от нормального уровня) может обеспечивать более лёгкое течение заболевания, тогда как его полное отсутствие приводит к генерализованной хрупкости кожи с рубцеванием и системными осложнениями. Поэтому восстановление экспрессии C7 остаётся основной терапевтической целью. С момента открытия COL7A1 были описаны тысячи патогенных вариантов, включая аминокислотные замены в тройной спиральной области, допускающие частичное функционирование C7; напротив, нулевые аллели связаны с тяжёлым фенотипом. Для преодоления ограничений, обусловленных большим размером COL7A1 и сложностями доставки, были разработаны генные и клеточные подходы. При генной и клеточной терапии ex vivo кератиноциты или фибробласты модифицируют для экспрессии COL7A1. Такие методы обеспечивают частичное, ограниченное областью раны восстановление C7, однако их эффект может быть непродолжительным: пересаженные клетки со временем вытесняются другими клетками или утрачивают экспрессию трансгена. У отдельных пациентов сохраняется формирование якорных фибрилл и улучшается заживление ран, однако отдалённые результаты остаются вариабельными. Местная генная терапия in vivo позволила добиться клинически значимого закрытия ран при ДБЭ, что свидетельствует о переходе к более доступным и удобным для пациентов методам лечения, хотя в реальной клинической практике необходимо учитывать устойчивость эффекта и рецидивирование ран. Мультидисциплинарная модель, объединяющая экспертные центры по буллёзному эпидермолизу, аптечные службы доставки лекарственных средств, специалистов по лечению ран и программы поддержки пациентов, может дополнительно повысить доступность терапии и приверженность ей. Общие факторы, включая нутритивный статус, инфекции и сопутствующие заболевания, также влияют на заживление ран и ответ на генную терапию. Реверсивный мозаицизм представляет собой естественную основу для генной терапии: культивируемые аутотрансплантаты эпидермиса, полученные из участков с реверсантным мозаицизмом, обеспечивали выраженную, но неоднородную эпителизацию; результаты зависели от доли реверсантных клеток и точности культивирования. В совокупности эти достижения подчёркивают растущий потенциал генных и клеточных методов в обеспечении стойкой модификации течения ДБЭ.