Сравнение VPM1002 с БЦЖ в профилактике туберкулёза у новорождённых: многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование фазы 3 с оценкой не меньшей эффективности

Введение: Хотя БЦЖ защищает детей от тяжёлых форм туберкулёза, её эффективность в отношении туберкулёза лёгких у подростков и взрослых значительно варьирует, а защита от инфицирования и передачи инфекции ограничена и непостоянна. VPM1002 — рекомбинантная вакцина БЦЖ, продемонстрировавшая приемлемую токсичность и иммуногенность в исследованиях фазы 1 у взрослых и фазы 2 у новорождённых в Южной Африке. Мы сравнили VPM1002 с БЦЖ в профилактике инфицирования младенцев Mycobacterium tuberculosis.

Методы: Это двойное слепое рандомизированное исследование фазы 3 с активным контролем проводилось на десяти основных и четырёх дополнительных площадках в странах Африки к югу от Сахары — в сельской и городской местности, имевших опыт проведения исследований туберкулёза. Здоровых новорождённых в возрасте 0–14 дней с массой тела при рождении не менее 2,3 кг рандомизировали в соотношении 1:1 для однократного внутрикожного введения 0,05 мл VPM1002 или БЦЖ. Наблюдение продлили с 36 до 48 месяцев из-за более низкой, чем ожидалось, частоты событий либо до накопления 632 случаев инфицирования M tuberculosis. Рандомизацию проводили централизованно через интерактивную систему с веб-доступом; стратификацию выполняли по ВИЧ-статусу матери в соотношении 1:10 с использованием блочного метода с переменным размером блоков. Маскирование не применяли только к сотрудникам исследовательских центров, участвовавшим в подготовке и введении вакцин. Возраст матерей составлял не менее 18 лет; у них не было активного туберкулёза и контакта в домашних условиях с больным туберкулёзом в течение 3 месяцев до включения в исследование. Из исследования исключали новорождённых с лихорадкой, острым или хроническим заболеванием, врождёнными пороками развития, выраженным поражением кожи или инфекцией в месте инъекции, а также ранее получивших плановую вакцинацию БЦЖ. Первичной конечной точкой была не меньшая эффективность VPM1002 по сравнению с БЦЖ в профилактике инфицирования M tuberculosis, определяемая по впервые выявленной конверсии теста QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT; тест высвобождения интерферона-γ [IGRA]). Оценку проводили каждые 6 месяцев начиная с 6-го месяца до заключительного визита, а при подозрении на туберкулёз — чаще. При анализе эффективности с учётом времени до события участников с отсутствующими данными о возникновении события подвергали цензурированию на последнем сроке наблюдения, для которого не было убедительных признаков наступления события. Первичный анализ эффективности проводили в популяции по протоколу — среди рандомизированных и вакцинированных участников, имевших как минимум один результат после вакцинации и не имевших существенных отклонений от протокола, способных повлиять на оценку эффективности; дополнительно выполняли анализ по принципу «намерение лечить» среди всех рандомизированных участников. В обоих анализах участников относили к группам в соответствии с назначенным вмешательством. Поскольку оценки совпадали, представлены результаты анализа по принципу «намерение лечить». Безопасность оценивали по фактически полученной вакцине у всех вакцинированных участников. Для подтверждения не меньшей эффективности верхняя граница 95% доверительного интервала отношения рисков должна была быть ниже 1,25. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT04351685) и PACTR (PACTR202007868402718) и завершено.

Результаты: С 9 ноября 2020 года по 21 июня 2022 года в исследование включили 6950 младенцев. В октябре 2024 года исследование досрочно прекратили из-за более низкой, чем ожидалось, частоты конверсии QFT. После исключения десяти младенцев 6940 были рандомизированы в группы лечения; среди них было 720 младенцев, родившихся у матерей, живущих с ВИЧ, и 6220 младенцев без воздействия ВИЧ. В популяцию для анализа по принципу «намерение лечить» вошли 3449 мальчиков и 3491 девочка. Вакцинацию получили 6897 младенцев: 3452 — VPM1002 и 3445 — БЦЖ. Медиана длительности наблюдения составила 35 месяцев (межквартильный размах 30–38). Конверсия QFT произошла у 184 (5,3%) из 3471 младенца в группе VPM1002 и у 150 (4,3%) из 3469 младенцев в группе БЦЖ. Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса (VPM1002 по сравнению с БЦЖ) показал, что VPM1002 не соответствовала критерию не меньшей эффективности: отношение рисков составило 1,23 (95% доверительный интервал 0,99–1,53). Профили нежелательных явлений, включая серьёзные нежелательные явления и летальные исходы, были сходными в обеих группах; серьёзных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, не зарегистрировали.

Выводы: VPM1002 не продемонстрировала не меньшую эффективность по первичной конечной точке — конверсии QFT. Поскольку число случаев инфицирования оказалось ниже ожидаемого — 334 из 632 запланированных, несмотря на продление наблюдения до 48 месяцев, — статистическая определённость исследования оказалась недостаточной для окончательного сравнения двух вакцин. Дополнительную неопределённость создавали расхождение между суррогатной конечной точкой в виде результата QFT и подтверждёнными конечными точками туберкулёза, примерно на 33,0% более частое воздействие туберкулёза в домашних условиях в группе VPM1002, а также нарушение предположения о пропорциональности рисков при включении контакта с туберкулёзом в качестве ковариаты. Это означает, что влияние контакта с туберкулёзом на конверсию QFT менялось со временем, поэтому надёжная оценка отношения рисков без использования штрафованного моделирования была невозможна. Профили нежелательных явлений у обеих вакцин были сходными. Эти результаты подчёркивают сложность использования конечных точек инфицирования, определяемых с помощью IGRA, в исследованиях вакцин у младенцев.

Финансирование: Программа партнёрства стран Европы и развивающихся стран в области клинических исследований 2 (EDCTP2; RIA2016V-1645-priMe), при поддержке Европейского союза и софинансировании Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR) и Европейского инвестиционного банка (EIB).