За пределами B-клеток: T-клеточные и врождённые иммунные механизмы аутоиммунитета при общей вариабельной иммунной недостаточности

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) — наиболее распространённый симптоматический первичный иммунодефицит, которым страдает примерно 1 из 25 000–50 000 человек. Хотя классически ОВИН характеризуется гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими бактериальными инфекциями, более чем у 50% пациентов развиваются неинфекционные осложнения, которые в основном определяют заболеваемость и смертность. Сочетание иммунодефицита и иммунной дисрегуляции ставит под сомнение традиционную модель патогенеза ОВИН, ориентированную преимущественно на B-клетки. В этом нарративном обзоре обобщены современные данные, показывающие, что аутоиммунные проявления при ОВИН обусловлены сложной многоуровневой дисфункцией иммунной системы, выходящей далеко за пределы B-клеточного звена. К основным нарушениям относятся сдвиг ответов CD4⁺ T-клеток в сторону Th1 с постоянной продукцией IFN-γ, количественные и функциональные дефекты регуляторных T-клеток, нарушение баланса субпопуляций фолликулярных T-клеток с преобладанием аутореактивных реакций в герминативных центрах, а также прогрессирующее истощение CD8⁺ T-клеток. На уровне врождённого иммунитета сниженное число NK-клеток, конститутивная активация моноцитов, дефицит дендритных клеток, нарушение регуляции нейтрофилов и провоспалительная активность врождённых лимфоидных клеток в совокупности способствуют нарушению аутотолерантности. Эти иммунные нарушения дополнительно усиливаются системной дисрегуляцией цитокинов. Выявленные у пациентов с заболеваниями, подобными ОВИН, патогенные варианты могут дополнительно лежать в основе аутоиммунной патологии и иммунной дисрегуляции, особенно при поражении путей костимуляции T-клеток, передачи сигналов через иммунные контрольные точки, NF-κB и PI3K. В целом аутоиммунитет, ассоциированный с ОВИН, представляет собой модель системной иммунной дисрегуляции и подчёркивает необходимость комплексного иммунного фенотипирования, стратификации с учётом генотипа и применения прецизионных иммуномодулирующих стратегий, направленных на весь спектр вовлечённых иммунных нарушений.