Патогенез и прецизионное лечение несовершенного остеогенеза: от генетических механизмов к новым методам терапии

Введение: Несовершенный остеогенез (НО) — клинически и генетически гетерогенная скелетная дисплазия, характеризующаяся системной хрупкостью костей. Помимо поражения скелета, НО затрагивает и другие системы: при нём могут наблюдаться несовершенный дентиногенез, снижение слуха, гипермобильность суставов и сердечно-лёгочные осложнения. Подход к диагностике НО претерпел радикальные изменения: традиционное фенотипирование уступило место классификации, основанной на молекулярной этиологии. Благодаря развитию высокопроизводительного секвенирования выявлены мутации более чем в 20 генах, связанных с НО, а современная классификация включает не менее 23 отдельных типов.

Источники данных: Для этого обзора литературы проводился поиск публикаций в PubMed/MEDLINE. Релевантные работы выявляли по отдельным ключевым словам и их сочетаниям: несовершенный остеогенез, гены (например, COL1A1 и COL1A2), модели на животных, фенотипы (например, остеопения и искривление бедренной кости), лекарственная терапия (например, бисфосфонаты и деносумаб), мезенхимальные стволовые клетки, генная терапия и плюрипотентные стволовые клетки.

Результаты: В обзоре систематизированы молекулярные механизмы патогенеза НО; дефекты сгруппированы по нарушениям биосинтеза коллагена, его посттрансляционной модификации, внутриклеточного транспорта проколлагена, дифференцировки остеобластов и процессов минерализации. Отдельное внимание уделено особенностям генетического спектра НО и клинической картине заболевания у представителей азиатских популяций. Также рассмотрен переход к прецизионному лечению. Хирургическое лечение НО оптимизировано благодаря применению телескопических интрамедуллярных стержней и междисциплинарному подходу. Бисфосфонаты остаются основой лекарственной терапии, однако ответ на них различается в зависимости от генотипа НО. К новым таргетным биологическим препаратам относятся деносумаб, ромосозумаб, сетрусумaб и фрезолимумаб. Обсуждается и значительный потенциал клеточной терапии, в частности с использованием мезенхимальных стволовых клеток. Технологии точного редактирования генома, такие как CRISPR-Cas9, открывают возможность воздействовать на генетические причины НО.

Выводы: Для развития персонализированной помощи необходимо сочетать молекулярную диагностику с надёжными корреляциями генотипа и фенотипа. Будущие прорывы будут зависеть от внедрения генной и клеточной терапии, способной в конечном счёте улучшить отдалённые клинические исходы у пациентов с НО.