Исходные предикторы неполного биохимического и радиологического ответа на лечение каберголином при пролактиномах: ретроспективная когорта пациентов специализированного центра

Цель: Несмотря на то что каберголин является препаратом выбора при пролактиномах, у заметной доли пациентов биохимический и/или опухолевый ответ оказывается неполным. С резистентностью к агонистам дофамина связывали несколько исходных факторов, однако их прогностическая ценность остаётся неясной. Мы оценили связь исходных клинических и биохимических показателей, а также общей опухолевой нагрузки с неполным биохимическим и радиологическим ответом на каберголин при пролактиномах, используя заранее заданный составной критерий.

Методы: Проведено ретроспективное наблюдательное когортное исследование в центре высокоспециализированной медицинской помощи в Мехико. В исследование включили взрослых пациентов с пролактиномами, получавших каберголин. Первичным исходом был неполный ответ на каберголин, определённый по заранее заданному составному критерию: для ответа требовались нормализация уровня пролактина и уменьшение расчётного объёма опухоли не менее чем на 30% в ходе наблюдения. Длительность наблюдения и дозу каберголина описывали с помощью описательной статистики; в анализах отдельных компонентов биохимический и радиологический ответ оценивали раздельно. В анализе чувствительности вместо уменьшения объёма учитывали уменьшение диаметра опухоли не менее чем на 30%. Исходные характеристики сравнивали у пациентов с ответом и неполным ответом. Для выявления независимых исходных факторов, связанных с неполным ответом, строили многофакторные модели, включавшие только исходные показатели. Поскольку максимальная переносимая доза каберголина и причины отказа от её повышения были доступны не у всех пациентов, этот критерий использовали исключительно для исследовательской классификации; недостижение критерия не трактовали как клиническую неэффективность лечения или резистентность к агонистам дофамина.

Результаты: В исследование включили 226 пациентов. По первичному критерию, основанному на объёме опухоли, ответ был зарегистрирован у 140 пациентов (61,9%), а у 86 (38,1%) ответ был неполным. Длительность наблюдения от начала лечения каберголином до последней клинической оценки удалось рассчитать для 225 пациентов; медиана составила 107 месяцев (межквартильный размах 56,5–153,5). Медиана дозы каберголина через 12 месяцев составляла 1,5 мг/нед (межквартильный размах 1,0–2,0); к этому сроку 61 пациент (27,0%) получал ≥2 мг/нед. В нескорректированном анализе возраст, пол, исходный расчётный объём опухоли и категория её размера не были связаны с неполным ответом; связь с исходным уровнем пролактина была слабой и статистически незначимой. В первичной многофакторной модели ни один исходный показатель независимо не позволял выявить пациентов с неполным ответом. В поисковом анализе отдельных компонентов у 140 пациентов (61,9%) нормализовался уровень пролактина и уменьшился расчётный объём опухоли не менее чем на 30%; у 14 (6,2%) нормализовался только уровень пролактина, у 46 (20,4%) объём опухоли уменьшился не менее чем на 30%, а у 26 (11,5%) не был достигнут ни один из критериев. Более высокий исходный уровень пролактина был связан с неполным биохимическим ответом (скорректированное отношение шансов 1,90 на каждое десятикратное увеличение; 95% доверительный интервал 1,11–3,25; p=0,019; площадь под ROC-кривой 0,624), однако ни один исходный показатель независимо не был связан с неполным радиологическим ответом.

Выводы: При использовании составного операционального критерия неполного ответа на каберголин ни один общедоступный исходный клинический или биохимический показатель либо показатель общей опухолевой нагрузки не был независимо связан с достижением этого исхода или неполным радиологическим ответом. Исходный уровень пролактина был связан только с неполным биохимическим ответом, причём его прогностическая точность оставалась низкой. Традиционных исходных показателей, по-видимому, недостаточно для клинически полезного прогноза; необходимы более комплексные модели, учитывающие динамику лечения, признаки инвазивного роста опухоли по данным визуализации и молекулярные маркеры.