Влияние лекарственных препаратов на метаболизм стероидов в эндоплазматическом ретикулуме печени

В обзоре представлены данные о взаимодействии различных лекарственных препаратов со стероидными гормонами у человека и с прогестагенами у экспериментальных животных. Механизмы этих взаимодействий представляют фундаментальный интерес для биохимии и фармакологии. Рассмотрено также практическое клиническое значение взаимодействия лекарственных препаратов со стероидами. В частности, на фоне современной тенденции к снижению доз прогестагенов и эстрогенов в большинстве контрацептивных препаратов особенно важны факторы, уменьшающие биодоступность стероидных гормонов. Другие лекарственные препараты и химические вещества из окружающей среды могут взаимодействовать с этими стероидами и тем самым снижать их эффективность. Согласно данным клинических исследований, наиболее значимыми препаратами, способными ослаблять действие контрацептивов, являются некоторые противосудорожные препараты и антибиотики, а также противотуберкулёзный препарат рифампицин. Противосудорожные и противотуберкулёзные препараты влияют на индукцию микросомальных ферментов печени либо нарушают работу ферментных систем кишечной стенки. Влияние антибиотиков на фармакокинетику контрацептивных стероидов связано с их взаимодействием с энтерогепатической циркуляцией. Некоторые факторы окружающей среды, например курение, употребление алкоголя и особенности питания, а также сопутствующие заболевания печени могут изменять кинетику эндогенных стероидов и экзогенных стероидов, входящих в состав контрацептивов, и тем самым влиять на их действие. В наших исследованиях у крыс лекарственные препараты снижали концентрацию прогестерона в сыворотке независимо от того, вводили ли животным мощный индуктор ферментов (фенобарбитал, 4-метилкумарин) или гепатотоксичное вещество (тетрахлорметан, кумарин, альфа-нафтил изотиоцианат). Эти препараты влияли и на содержание прогестерона в печени. Фенобарбитал и тетрахлорметан снижали концентрацию прогестерона в сыворотке, однако его накопление в печени при введении фенобарбитала усиливалось, а при введении тетрахлорметана уменьшалось. Эти разнонаправленные эффекты были избирательными: фенобарбитал усиливал окислительный путь метаболизма прогестерона, но не влиял на восстановительный путь. Он также повышал активность 16α-, 6β- и 20α-гидроксилаз прогестерона, но не изменял активность Δ4-5α-редуктазы. Напротив, тетрахлорметан подавлял активность гидроксилаз и повышал активность редуктазы. Воздействие исследованных веществ на ферменты метаболизма прогестерона в изолированных микросомах печени in vitro было сходным с эффектами, наблюдавшимися in vivo. Можно заключить, что влияние различных лекарственных препаратов на концентрацию прогестерона в сыворотке и печени, а также на его метаболизм, вероятно, связано с изменениями функции эндоплазматического ретикулума печени.