Сравнительное моделирование белков методом удовлетворения пространственных ограничений

Описан метод сравнительного моделирования белков, предназначенный для поиска наиболее вероятной структуры белка по его последовательности с учетом выравнивания с родственными структурами. Трехмерную модель получают путем оптимального удовлетворения пространственных ограничений, выведенных из выравнивания и представленных функциями плотности вероятности для ограничиваемых характеристик. Например, конформации остова моделируемого остатка ограничиваются с учетом его типа, конформации остова соответствующего остатка родственного белка и локального сходства последовательностей. Несколько таких функций плотности вероятности получены на основе взаимосвязей между структурными характеристиками в 17 семействах гомологичных белков, выровненных по их трехмерным структурам. Ограничения задают расстояния между атомами Cα, расстояния между атомами N и O остова, а также торсионные углы остова и боковых цепей. При установлении этих взаимосвязей применяют сглаживание, чтобы уменьшить проблему разреженности базы данных. Трехмерную модель белка получают путем оптимизации общей функции плотности вероятности молекулы, стремясь свести к минимуму отклонения модели от заданных ограничений. Общая функция плотности вероятности представляет собой комбинацию функций, ограничивающих отдельные пространственные характеристики всей молекулы. Для оптимизации методом переменной целевой функции применяют алгоритм сопряженных градиентов к координатам всех атомов, кроме атомов водорода. Метод автоматизирован; его применение показано на примере моделирования трипсина по структурам двух других сериновых протеиназ.