Фармакофор эстрадиола: взаимосвязь структуры лиганда с аффинностью связывания эстрогенового рецептора и модель участка связывания рецептора

Проведён обзор накопленных данных о связывании эстрадиола (E2) и его аналогов, а также результатов исследований с применением аффинных меток; на их основе разработана модель участка связывания эстрогенового рецептора (ЭР). Эстрадиол неполярен и гидрофобен, за исключением концевых участков молекулы. Большая часть подвижности его молекулярного скелета приходится на кольцо B, и, вероятно, он связывается в низкоэнергетической конформации. Фенольная OH-группа в кольце A вносит около 1,9 ккал/моль в свободную энергию связывания и, вероятно, преимущественно выступает донором водородной связи. 17β-гидроксильная группа в кольце D вносит в связывание примерно 0,6 ккал/моль и, вероятно, выступает акцептором водородной связи — непосредственно или через молекулу воды. По-видимому, область рецептора, охватывающая кольцо D, также обладает определённой подвижностью. Ароматическое кольцо вносит около 1,5 ккал/моль, вероятно, благодаря слабым полярным взаимодействиям с аминокислотными остатками рецептора, контактирующими с β-поверхностью стероида. По-видимому, рецептор окружает лиганд, поэтому все четыре кольца вносят существенный вклад в связывание. Небольшие гидрофобные заместители повышают аффинность связывания в положениях 4, 12β, 14 и 16α, тогда как более крупные гидрофобные заместители допустимы в положениях 7α, 11β и 17α. В целом ЭР плохо переносит полярные заместители. Согласно данным об аналогах E2, несущих группы для аффинной маркировки, в участке связывания вблизи C-4, C-17α и C-17β могут находиться остатки цистеина, а рядом с C-16 — остаток лизина. Представлены модели, отражающие пределы деформируемости участка связывания лиганда, положение предсуществующих полостей и пространство, занимаемое рецептором. Различные элементы этой модели связывания стероидных эстрогенов эстрогеновым рецептором согласуются с данными, полученными при изучении кристаллических структур комплексов лигандов родственных ядерных гормональных рецепторов.