Фармакокинетика 7α-метил-19-нортестостерона у мужчин и макак-крабоедов

Тестостерон и его эфиры широко применяют для заместительной терапии андрогенами. В предстательной железе тестостерон под действием 5α-редуктазы превращается в дигидротестостерон (ДГТ), что усиливает его стимулирующее действие в этой и других тканях с высокой активностью 5α-редуктазы. Такое усиление необходимо в период внутриутробного развития, но во взрослом возрасте может иметь нежелательные последствия. 7α-метил-19-нортестостерон (MENT) — мощный синтетический андроген, который не подвергается 5α-восстановлению. Поэтому его изучают для длительного клинического применения, рассчитывая на менее выраженное стимулирующее действие на предстательную железу. Поскольку у людей предполагается применять ацетат MENT (MENT Ac), а не сам MENT, у макак-крабоедов исследовали биодоступность MENT после введения обоих соединений. Эквимолярные количества MENT или MENT Ac вводили непрерывно подкожно с помощью осмотических насосов Alzet. В течение 4 дней в равновесном состоянии ежедневно брали образцы крови и определяли концентрацию MENT в сыворотке методом радиоиммунного анализа. Концентрации MENT в сыворотке в двух группах значимо не различались (11,3 ± 1,6 и 13,1 ± 1,2 нмоль/л). Это указывало на быстрое превращение MENT Ac в MENT в кровотоке. Гидролиз MENT Ac до MENT подтвердили, инкубируя MENT Ac in vitro с кровью или плазмой и выявляя MENT в продуктах после разделения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. После подтверждения безопасности MENT Ac в исследованиях подострой токсичности на крысах и кроликах провели фармакокинетическое исследование у мужчин. У здоровых мужчин после однократного внутривенного болюсного введения 500 мкг MENT максимальную концентрацию препарата в сыворотке зарегистрировали через 3 минуты после введения — при заборе первых образцов. Затем концентрация экспоненциально снижалась и к 180-й минуте достигла неопределяемого уровня. Средний конечный период полувыведения составил 40 минут, а скорость метаболического клиренса (MCR) — 2360 л/сут. Результаты фармакокинетических исследований показывают, что у мужчин и макак-крабоедов MCR MENT значительно выше, чем значения, описанные для тестостерона. Отчасти более высокий клиренс объясняется тем, что, в отличие от тестостерона, MENT не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).