Каспазы: исполнители апоптоза

Апоптоз — основная форма клеточной гибели, первоначально характеризующаяся рядом стереотипных морфологических изменений. У нематоды Caenorhabditis elegans ген ced-3 кодирует белок, необходимый для запрограммированной гибели клеток в процессе развития. После обнаружения сходства последовательности CED-3 с цистеиновой протеазой млекопитающих — интерлейкин-1β-конвертирующим ферментом (ICE) — было выявлено семейство, включающее не менее 10 родственных цистеиновых протеаз. Для этих белков характерна почти абсолютная специфичность к аспарагиновой кислоте в положении P1. Все каспазы (протеазы семейства ICE) содержат консервативный пентапептидный мотив активного центра QACXG, где X — R, Q или G. Каспазы синтезируются в виде неактивных проферментов, состоящих из N-концевого пептида (продомена), одной большой и одной малой субъединицы. Согласно кристаллическим структурам каспаз-1 и каспазы-3, активный фермент представляет собой гетеротетрамер, содержащий по две малые и две большие субъединицы. Активация каспаз при апоптозе приводит к расщеплению ключевых клеточных субстратов, включая поли(АДФ-рибозо)полимеразу и ламины, вызывая выраженные морфологические изменения, характерные для апоптоза. Апоптоз, индуцированный CD95 (Fas/APO-1) и фактором некроза опухоли, активирует каспазу-8 (MACH/FLICE/Mch5), N-концевой участок которой содержит эффекторные домены смерти, сходные с таковыми у FADD (белка, ассоциированного с Fas и содержащего домен смерти), что обеспечивает прямую связь между рецепторами клеточной гибели и каспазами. Значение продоменов каспаз в регуляции апоптоза дополнительно подтверждается обнаружением адаптерных молекул, таких как RAIDD [белок, ассоциированный с RIP (взаимодействующим с рецепторами белком) и гомологичный ICH-1/CED-3, содержащий домен смерти] и CRADD (адаптер каспазы и RIP, содержащий домен смерти), которые связываются с продоменом каспазы-2 и привлекают её в сигнальный комплекс. В клетках, подвергающихся апоптозу после активации рецепторов смерти, программа клеточной гибели реализуется посредством иерархического каскада каспаз; каспаза-8 и, возможно, каспаза-10 располагаются на его вершине или вблизи неё.