Отверстия между дефектными эндотелиальными клетками объясняют повышенную проницаемость сосудов опухоли

Повышенная проницаемость кровеносных сосудов опухоли может способствовать прогрессированию заболевания и имеет ключевое значение для некоторых видов противоопухолевой терапии, однако структурные основы этого явления неясны. Мы стремились определить, могут ли эндотелиальные щели или трансцеллюлярные отверстия, подобные обнаруживаемым в воспалённых сосудах с повышенной проницаемостью, объяснить повышенную проницаемость опухолевых сосудов. Кровеносные сосуды карцином молочной железы у мышей линии MCa-IV, для которых характерна необычно высокая проницаемость (размер функциональных пор 1,2–2 мкм), сравнивали с сосудами трёх опухолей с меньшей проницаемостью и нормальных молочных желёз. Сосуды выявляли по связыванию введённых внутрисосудисто флуоресцентных катионных липосом и лектина Lycopersicon esculentum, а также по иммунореактивности к CD31 (PECAM). Сканирующая электронная микроскопия показала, что в просвете сосудов всех четырёх опухолей эндотелиальный монослой был дефектным. В опухолях MCa-IV 14% поверхности сосудов было выстлано плохо связанными перекрывающимися клетками. Наиболее поверхностно расположенные выстилающие клетки, подобно эндотелиальным клеткам, обладали иммунореактивностью к CD31 и фенестрами с диафрагмами, однако имели разветвлённый фенотип с цитоплазматическими отростками длиной до 50 мкм. Некоторые разветвлённые клетки разделяли межклеточные отверстия (средний диаметр 1,7 мкм; диапазон 0,3–4,7 мкм). Трансцеллюлярные отверстия также присутствовали (средний диаметр 0,6 мкм), но встречались лишь в количестве, составлявшем 8% от числа межклеточных отверстий. Некоторые CD31-положительные клетки выступали в просвет сосуда, другие прорастали в периваскулярную опухолевую ткань. Кроме того, в опухолях мышей RIP-Tag2 обнаруживались скопления эритроцитов, вышедших из сосудов и окружённых опухолевыми клетками. Мы заключаем, что некоторые опухолевые сосуды имеют дефектную клеточную выстилку, состоящую из дезорганизованных, рыхло соединённых, разветвлённых, перекрывающихся или прорастающих эндотелиальных клеток. Отверстия между этими клетками способствуют повышенной проницаемости опухолевых сосудов и могут обеспечивать доступ макромолекулярных терапевтических препаратов к опухолевым клеткам.