Профили аффинности к подтипам рецепторов соматостатина человека SST1–SST5 у радиотрейсеров соматостатина, отобранных для сцинтиграфии и радионуклидной терапии

Сцинтиграфия рецепторов соматостатина in vivo с использованием Octreoscan представляет собой ценный метод визуализации эндокринных опухолей человека и их метастазов. Недавно для диагностики и радионуклидной терапии in vivo были синтезированы несколько новых альтернативных радиолигандов соматостатина. Поскольку известно, что опухоли человека экспрессируют различные подтипы рецепторов соматостатина, необходимо оценивать профиль аффинности таких радиотрейсеров к подтипам рецепторов. С использованием клеточных линий, трансфицированных подтипами рецепторов соматостатина SST1, SST2, SST3, SST4 и SST5, мы оценили in vitro характеристики связывания меченых индием, иттрием и галлием, а также немеченых DOTA-[Tyr3]-октреотида, DOTA-октреотида, DOTA-ланреотида, DOTA-вапреотида, DTPA-[Tyr3]-октреотата и DOTA-[Tyr3]-октреотата. Было показано, что небольшие структурные изменения, замена хелатора или металла значительно влияют на аффинность связывания. Для Ga-DOTA-[Tyr3]-октреотида выявлено существенное повышение аффинности к SST2 (IC50 2,5 нМ) по сравнению с соединением, меченным иттрием, и Octreoscan. Отличная аффинность к SST2 в том же диапазоне также обнаружена для In-DTPA-[Tyr3]-октреотата (IC50 1,3 нМ) и Y-DOTA-[Tyr3]-октреотата (IC50 1,6 нМ). Примечательно, что Ga-DOTA-[Tyr3]-октреотат связывался с SST2 со значительно более высокой аффинностью (IC50 0,2 нМ). Для немеченого и меченного иттрием DOTA-октреотида по сравнению с их аналогами, содержащими Tyr3, наблюдалось до 30-кратное повышение аффинности к SST3, что указывает на ключевое значение замены Tyr3 на Phe для высокой аффинности к SST3. Замена DTPA на DOTA в молекуле октреотида повысила аффинность связывания с SST3 в 14 раз. Хотя Y-DOTA-ланреотид обладал лишь низкой аффинностью к SST3 и SST4, среди исследованных соединений он имел наивысшую аффинность к SST5 (IC50 16 нМ). Повышение аффинности к SST3 и SST5 наблюдалось для DOTA-[Tyr3]-октреотида, DOTA-ланреотида и DOTA-вапреотида после их мечения иттрием. Эти выраженные изменения профилей аффинности к подтипам рецепторов обусловлены не только различиями в химической структуре, но и различиями в заряде и гидрофильности соединений. Интересно, что даже геометрия координации комплекса радиометалла, удалённого от фармакофорных аминокислот, существенно влияет на профили аффинности, что показано при сравнении Y-DOTA и Ga-DOTA в составе [Tyr3]-октреотида или [Tyr3]-октреотата. Такие изменения профилей аффинности к подтипам SST необходимо выявлять у вновь разрабатываемых радиотрейсеров, применяемых для сцинтиграфии рецепторов соматостатина, чтобы правильно интерпретировать данные сцинтиграфии in vivo. Эти наблюдения могут представлять собой фундаментальные принципы, имеющие значение для разработки других пептидных радиолигандов.