Химические и физические свойства и потенциальные механизмы: мелатонин как антиоксидант широкого спектра действия и поглотитель свободных радикалов

В 1993 году было установлено, что мелатонин эффективно поглощает свободные радикалы. С тех пор более 800 публикаций прямо или косвенно подтвердили это наблюдение. Мелатонин поглощает различные активные формы кислорода и азота, включая гидроксильный радикал, перекись водорода, синглетный кислород, оксид азота и анион пероксинитрита. Согласно анализу зависимостей «структура—активность», индольный фрагмент молекулы мелатонина является реакционным центром взаимодействия с окислителями благодаря высокой резонансной стабильности и очень низкому энергетическому барьеру активации реакций со свободными радикалами. Однако метоксильная и амидная боковые цепи также в значительной степени определяют антиоксидантную активность мелатонина. Функциональной группой амидной боковой цепи в положении C3 является структура N–C=O. Карбонильная группа в структуре N–C=O необходима для поглощения мелатонином второй активной частицы, а атом азота в этой структуре нужен для образования нового пятичленного кольца после взаимодействия мелатонина с активной частицей. По-видимому, метоксильная группа в положении C5 препятствует проявлению мелатонином прооксидантной активности. При замене метоксильной группы на гидроксильную в некоторых условиях in vitro антиоксидантная активность молекулы может повышаться. Однако обратной стороной этого изменения становятся снижение липофильности и повышение прооксидантного потенциала. Поэтому в исследованиях in vivo антиоксидантная эффективность мелатонина, по-видимому, превосходит эффективность его гидроксилированного аналога. Механизмы взаимодействия мелатонина с активными частицами, вероятно, включают отдачу электрона с образованием катион-радикала мелатонила либо присоединение радикала в положении C3. Возможны также отдача атома водорода атомом азота, замещение в положениях C2, C4 и C7 и нитрозирование. Мелатонин способен также восстанавливать повреждённые биомолекулы, что подтверждается его способностью превращать радикал гуанозина в гуанозин посредством переноса электрона. В отличие от классических антиоксидантов, мелатонин не обладает прооксидантной активностью, а все известные промежуточные продукты, образующиеся при его взаимодействии с активными частицами, также поглощают свободные радикалы. Это явление получило название каскадной реакции поглощения свободных радикалов мелатонином и его производными. Благодаря этому каскаду одна молекула мелатонина потенциально может поглотить до четырёх и более активных частиц. Это обусловливает высокую антиоксидантную эффективность мелатонина. В условиях in vivo при сравнении эквимолярных доз (мкмоль/кг) мелатонин часто в несколько раз эффективнее витаминов C и E защищает ткани от окислительного повреждения. В дальнейшем исследования мелатонина как поглотителя свободных радикалов могут быть сосредоточены на следующих направлениях: 1) передача сигнала и экспрессия генов антиоксидантных ферментов, индуцированные мелатонином и его метаболитами; 2) уровни мелатонина в тканях и клетках; 3) модификация структуры мелатонина; 4) мелатонин и его метаболиты в растениях; 5) клинические исследования применения мелатонина для лечения заболеваний, связанных со свободными радикалами, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульт и заболевания сердца.