SB-431542 — мощный и специфичный ингибитор рецепторов ALK4, ALK5 и ALK7 типа I семейства трансформирующего фактора роста β

Ингибиторы на основе малых молекул оказались чрезвычайно полезными для изучения путей передачи сигналов и могут стать основой лекарственных средств, подавляющих сигнальные пути, активность которых способствует развитию заболеваний человека. Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) относится к большому семейству плейотропных цитокинов, участвующих во множестве биологических процессов, включая регуляцию роста, дифференцировку, миграцию, выживание и адгезию клеток, а также определение направления развития — как в норме, так и при заболеваниях. Передача сигналов членами семейства TGF-β осуществляется через рецепторный комплекс, включающий рецепторы II и I типа, оба из которых являются серин-треониновыми киназами. В настоящей работе охарактеризован ингибитор на основе малой молекулы SB-431542, первоначально выявленный как ингибитор активин-рецептороподобной киназы 5 (ALK5; рецептора TGF-β типа I). Показано, что он ингибирует ALK5, а также активин-рецептороподобную киназу 4 (ALK4) и нодал-рецептороподобную киназу 7 (ALK7), которые имеют высокую степень структурного родства с ALK5 в киназных доменах. На другие, более дивергентные представители семейства ALK, распознающие костные морфогенетические белки (BMP), он не влияет. В соответствии с этим показано, что SB-431542 избирательно ингибирует передачу сигналов эндогенного активина и TGF-β, не влияя на передачу сигналов BMP. Для подтверждения специфичности SB-431542 изучено его влияние на несколько других путей передачи сигналов, активность которых зависит от согласованной активации множества киназ. SB-431542 не влияет на компоненты сигнальных путей ERK, JNK и p38 MAP-киназ, а также на компоненты сигнальных путей, активируемых в ответ на сыворотку.