Метаболит опухоли лактат способствует опухолеобразованию, модулируя лактилирование MOESIN и усиливая передачу сигналов TGF-β в регуляторных T-клетках

Регуляторные T-клетки (Treg-клетки) играют важную роль в поддержании иммуносупрессивного опухолевого микроокружения. Лактат — важный метаболит при раке, связанный с прогнозом заболевания, метастазированием и общей выживаемостью. В этом исследовании изучали влияние лактата на Treg-клетки. В экспериментах in vitro лактат повышал стабильность и функциональную активность Treg-клеток, тогда как расщепление лактата снижало образование Treg-клеток, усиливало противоопухолевый иммунитет и уменьшало рост опухоли у мышей. Механистически лактат регулировал образование Treg-клеток посредством лактилирования лизина в положении 72 белка MOESIN, что усиливало взаимодействие MOESIN с рецептором I типа трансформирующего фактора роста β (TGF-β) и последующую передачу сигнала через SMAD3. Комбинированная терапия анти-PD-1 и ингибитором лактатдегидрогеназы оказывала более выраженное противоопухолевое действие, чем монотерапия анти-PD-1. У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, ответивших на лечение анти-PD-1, уровень лактилирования MOESIN в Treg-клетках был ниже, чем у пациентов, не ответивших на лечение. Таким образом, лактат представляет собой важный низкомолекулярный метаболит, поддерживающий Treg-клетки в опухолевом микроокружении посредством лактилирования.