Деметилзейластерал подавляет опухолеобразующую способность раковых стволовых клеток печени посредством ингибирования лактиллирования гистонов, регулируемого лактатом

Раковые стволовые клетки инициируют рост опухоли, способствуют её прогрессированию и рецидивированию, снижая эффективность противоопухолевых препаратов. Мы показали, что деметилзейластерал (DML), тритерпеновое противоопухолевое соединение, подавляет опухолеобразование, индуцированное раковыми стволовыми клетками печени, нарушая лактиллирование гистона, связанного с метаболическим стрессом. С помощью секвенирования РНК (RNA-seq) и газовой хроматографии — масс-спектрометрии (GC-MS) установлено, что метаболический путь гликолиза участвует в противоопухолевом действии DML; далее в качестве молекулярной мишени изучали регуляцию лактата. Механистически DML противодействовал прогрессированию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), которому способствовало повышение уровня лактиллирования гистона H3. DML ингибировал два участка модификации гистона — H3K9la и H3K56la, для которых была выявлена способность стимулировать опухолеобразование. Кроме того, в модели ксенотрансплантации опухоли у бестимусных мышей мы подтвердили, что противоопухолевое действие DML при раке печени in vivo опосредовано регуляцией лактиллирования гистона H3. Полученные данные свидетельствуют о том, что DML подавляет опухолеобразующую способность раковых стволовых клеток печени посредством ингибирования лактиллирования гистона H3, что позволяет рассматривать его как потенциальный препарат для дополнительной терапии ГЦК.