Фибробласты, ассоциированные с опухолью, индуцируют М2-поляризацию макрофагов, что способствует прогрессированию гепатоцеллюлярной карциномы через сигнальный путь ингибитора активатора плазминогена 1-го типа

Воздействие на опухолевую строму — важная стратегия лечения рака. Фибробласты, ассоциированные с опухолью, и опухоль-ассоциированные макрофаги являются двумя основными компонентами микроокружения опухоли при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), способствующими прогрессированию опухоли. Повышенная экспрессия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) при ГЦК указывает на неблагоприятное течение заболевания и прогноз. Однако взаимодействие между опухолевыми клетками, опухоль-ассоциированными макрофагами и фибробластами, ассоциированными с опухолью, а также роль PAI-1 при ГЦК изучены недостаточно. В настоящем исследовании оценивали поляризацию макрофагов и ключевые паракринные факторы в ходе их взаимодействия с фибробластами, ассоциированными с опухолью, и опухолевыми клетками. Для изучения злокачественного фенотипа клеток ГЦК использовали методы оценки пролиферации клеток, заживления раневого дефекта, а также тесты Transwell и Matrigel. Было установлено, что опухолевые клетки и фибробласты, ассоциированные с опухолью, индуцировали М2-поляризацию опухоль-ассоциированных макрофагов, повышая уровни экспрессии мРНК CD163 и CD206 и снижая экспрессию мРНК IL-6 и секрецию IL-6 макрофагами. Макрофаги, подвергшиеся воздействию опухолевых клеток и фибробластов, ассоциированных с опухолью, усиливали пролиферацию и инвазию клеток ГЦК. Кроме того, после стимуляции кондиционированной средой фибробластов, ассоциированных с опухолью, в макрофагах повышалась экспрессия PAI-1, который усиливал злокачественный фенотип клеток ГЦК посредством эпителиально-мезенхимного перехода. Основным источником хемокина CXCL12 в микроокружении опухоли были фибробласты, ассоциированные с опухолью; CXCL12 способствовал стимуляции секреции PAI-1 опухоль-ассоциированными макрофагами. Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что фибробласты, ассоциированные с опухолью, способствуют М2-поляризации макрофагов и индуцируют секрецию PAI-1 через CXCL12. Кроме того, было установлено, что PAI-1, вырабатываемый опухоль-ассоциированными макрофагами, усиливает злокачественный фенотип клеток ГЦК. Поэтому эти факторы могут служить мишенями для подавления взаимодействия между опухолевыми клетками, фибробластами, ассоциированными с опухолью, и опухоль-ассоциированными макрофагами in vitro.