YAP/TAZ и ATF4 обеспечивают устойчивость гепатоцеллюлярной карциномы к сорафенибу, подавляя ферроптоз

Понимание механизмов формирования лекарственной устойчивости опухоли остаётся нерешённой медицинской задачей, необходимой для повышения эффективности существующих методов лечения. В этом исследовании сочетание скрининга синтетической летальности с использованием shRNA и транскриптомного анализа выявило транскрипционные факторы YAP/TAZ как ключевые факторы устойчивости гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) к сорафенибу за счёт подавления индуцированного сорафенибом ферроптоза. Механистически YAP/TAZ, зависимым от TEAD образом, индуцируют экспрессию SLC7A11 — ключевого транспортёра, поддерживающего внутриклеточный гомеостаз глутатиона, — что позволяет клеткам ГЦК избегать ферроптоза, вызванного сорафенибом. Одновременно YAP/TAZ поддерживают стабильность белка, ядерную локализацию и транскрипционную активность ATF4, который, в свою очередь, совместно с ними индуцирует экспрессию SLC7A11. Полученные данные выявляют ключевую роль YAP/TAZ в подавлении ферроптоза и, следовательно, формировании устойчивости ГЦК к сорафенибу, указывая на потенциальную перспективность стратегий перепрограммирования с участием YAP/TAZ для преодоления устойчивости ГЦК к терапии.