Индуцированная 17β-эстрадиолом активация инфламмасомы NLRP3 вызывает пироптоз и подавляет аутофагию в клетках гепатоцеллюлярной карциномы

Новые данные свидетельствуют о том, что 17β-эстрадиол (E2) и сигнальные пути, опосредованные эстрогеновыми рецепторами (ER), оказывают защитное действие при гепатоцеллюлярной карциноме (HCC). В предыдущем исследовании мы показали, что E2 подавляет канцерогенез и прогрессирование HCC посредством активации инфламмасомы NLRP3, однако молекулярный механизм, с помощью которого инфламмасома NLRP3 инициирует гибель опухолевых клеток, оставался неясным. Целью настоящего исследования было изучить влияние активации инфламмасомы NLRP3 на пути клеточной гибели и аутофагию в клетках HCC. Сначала мы выявили увеличение гибели клеток HCC, обработанных E2, причем наблюдались как апоптотическая, так и пироптотическая гибель клеток. Гибель клеток HCC существенно снижалась под действием антагониста каспазы 1 YVAD-cmk, что указывало на связь индуцированной E2 гибели клеток с пироптозом, зависимым от каспазы 1. Далее ключевую роль инфламмасомы NLRP3 в регуляции аутофагии в клетках HCC оценивали путем индуцированной E2 активации инфламмасомы NLRP3. Было показано, что инфламмасома NLRP3 подавляет аутофагию через сигнальный путь E2/ERβ/AMPK/mTOR. Наконец, взаимосвязь пироптоза и аутофагии подтверждена методами проточной цитометрии. Мы обнаружили, что индуцированный E2 пироптоз резко усиливался при обработке 3-метиладенином (3-MA), а применение YVAD-cmk устраняло этот эффект, что указывало на отрицательную регуляцию пироптоза, зависимого от каспазы 1, аутофагией. Таким образом, индуцированная E2 активация инфламмасомы NLRP3 может подавлять прогрессирование HCC, поскольку вызывает пироптотическую гибель клеток и ингибирует защитную аутофагию.