Эффективность и безопасность низких доз интерлейкина-2 у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 1-го типа (DIABIL-2): двойное слепое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b

Введение: Сахарный диабет 1-го типа развивается вследствие иммунного разрушения β-клеток поджелудочной железы, частично обусловленного недостаточностью регуляторных T-клеток (Treg). Ранее мы показали, что низкие дозы интерлейкина-2 (IL-2) избирательно активируют Treg у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Целью исследования была оценка эффективности низких доз IL-2 в сохранении остаточной функции β-клеток поджелудочной железы и выбор оптимального режима введения препарата для этой группы пациентов.

Методы: Это двойное слепое многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b проводилось в 19 университетских клинических центрах Бельгии, Франции, Германии, Швейцарии и Нидерландов. В исследование включали пациентов в возрасте 6–35 лет с сахарным диабетом 1-го типа, получавших инсулин менее 3 месяцев и имевших пиковую концентрацию C-пептида не менее 0,2 пмоль/мл. Участников случайным образом распределили в соотношении 1:1:1 на поддерживающее лечение по схеме A, схеме B или плацебо (в каждой схеме соотношение распределения IL-2 и плацебо составляло 2:1); стратификацию проводили по стадии полового созревания (дети и подростки с оценкой по шкале Таннера ≤4 — страта 1; взрослые с оценкой ≥5 — страта 2). Обе схемы включали начальный курс подкожных инъекций один раз в сутки в течение 5 дней подряд (дни 1–5), затем поддерживающий курс с инъекциями один раз в 2 недели (схема A) или один раз в неделю (схема B) с 15-го по 351-й день. Взрослые получали по 1 млн МЕ препарата на инъекцию, дети и подростки — по 0,5 млн МЕ. Первичной конечной точкой было изменение площади под кривой концентрации C-пептида в сыворотке крови за 0–120 мин от исходного уровня до 12-го месяца по результатам теста толерантности к смешанной пище; анализ проводили в популяции всех рандомизированных участников. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT02411253 и завершено.

Результаты: С 18 июня 2015 года по 19 ноября 2020 года оценили соответствие критериям включения 159 человек; 18 из них не соответствовали критериям, 141 участника включили в исследование (48 распределили в группу схемы A, 46 — схемы B, 47 — плацебо). В страту 1 вошли 66 участников, в страту 2 — 75. Исследование завершили 125 (89%) из 141 участника, 16 (11%) досрочно прекратили участие. Женщины составляли 54 (38%) участника, мужчины — 87 (62%). Через 12 месяцев статистически значимых различий между группами плацебо и IL-2 по логарифмированной площади под кривой концентрации C-пептида в общей популяции не было (отношение геометрических средних 1,06 [95% доверительный интервал 0,56–2,01]; p=0,85); аналогичные результаты получили при отдельном анализе каждой схемы и с учётом стадии полового созревания. Вскоре после начала лечения наблюдалось выраженное увеличение числа Treg, достигавшее максимума на 5-й день: скорректированное среднее составило 1,31 (1,24–1,37) в группе IL-2 и 1,04 (0,95–1,14) в группе плацебо (различие −0,27 [от −0,38 до −0,15]). Низкие дозы IL-2 хорошо переносились во всех возрастных группах и при обоих режимах лечения. Серьёзные нежелательные явления зарегистрировали у 9 (20%) из 46 участников группы плацебо и у 9 (10%) из 94 участников группы IL-2; по одному случаю в каждой группе, вероятно, были связаны с лечением.

Выводы: Несмотря на выраженное увеличение числа Treg, подтверждающее воздействие препарата на предполагаемую мишень, низкие дозы IL-2 не сохранили функцию β-клеток у пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 1-го типа. Воспаление при постановке диагноза может быть слишком выраженным для монотерапии, однако полученные данные о безопасности и подтверждённая биологическая активность обосновывают дальнейшее изучение низких доз IL-2 на более ранних стадиях заболевания или в комбинации с другими методами лечения.

Финансирование: Assistance Publique–Hôpitaux de Paris (Европейская исследовательская сеть), ILTOO Pharma и программа «Инвестиции в будущее».

Перевод: Перевод аннотации на французский язык см. в разделе дополнительных материалов.