Безопасность и иммуногенность одной или двух доз вакцины против вируса Эбола rVSVΔG-ZEBOV-GP у взрослых и подростков, живущих с ВИЧ: исследование фазы 2, многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое

Введение: Однократная доза реплицирующейся вакцины rVSVΔG-ZEBOV-GP рекомендована Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ по иммунизации во время вспышек болезни, вызванной вирусом Эбола. Целью исследования было оценить иммуногенность, безопасность и переносимость этой вакцины у взрослых и подростков с ВИЧ-инфекцией.

Методы: В этом исследовании фазы 2, многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебоконтролируемом, участвовали лица в возрасте 13–70 лет с лабораторно подтвержденной ВИЧ-инфекцией, получавшие антиретровирусную терапию (АРТ), с неопределяемой вирусной нагрузкой (<40 копий/мл) и числом CD4-лимфоцитов не менее 200 клеток/мкл. Набор проводили в четырех амбулаторных учреждениях: в Монреале и Оттаве (Канада), Дакаре (Сенегал) и Бобо-Диуласо (Буркина-Фасо). В каждом исследовательском центре последовательно набирали участников в пять когорт в зависимости от числа CD4-лимфоцитов: когорта 1 — взрослые в возрасте 18–70 лет с числом CD4-лимфоцитов ≥500 клеток/мкл; когорта 2 — взрослые с числом CD4-лимфоцитов >350 и <500 клеток/мкл; когорта 3 — взрослые с числом CD4-лимфоцитов 200–350 клеток/мкл; когорта 4 — подростки в возрасте 13–17 лет с числом CD4-лимфоцитов ≥200 клеток/мкл; когорта 5 — взрослые и подростки с числом CD4-лимфоцитов ≥200 клеток/мкл. Участников рандомизировали в соотношении 4:1 для получения одной дозы вакцины rVSVΔG-ZEBOV-GP или плацебо (когорты 1–4) либо двух доз с интервалом 56 дней (когорта 5); первую дозу вводили в день 0. В каждом центре сотрудник, не участвовавший в ослеплении, подготавливал вакцину или плацебо; все остальные сотрудники исследования и участники не знали о распределении по группам. Наблюдение продолжалось до 365-го дня. Первичными показателями иммуногенности, оцениваемыми в популяции согласно протоколу, были антительный ответ на вирус Эбола, измеренный с помощью ИФА к гликопротеину (GP-ELISA; отношение геометрических средних титров [GMTR]), и нейтрализация вируса (геометрическое среднее кратное увеличение титра [GMFI] в реакции нейтрализации бляшек [PRNT]) на 28-й день в объединенной когорте 1–5, а также через 28 дней после второй дозы вакцины или плацебо в когорте 5. Первичными показателями безопасности, оцениваемыми в популяции согласно фактически полученному лечению, были: возникновение каждого предусмотренного протоколом местного и системного нежелательного явления в течение 14 дней после каждой вакцинации; лихорадка, боль в суставах (артралгия), припухлость суставов (артрит), сыпь, пузыри или везикулезные высыпания в течение 42 дней после вакцинации; любые отклонения показателей гематологических и биохимических лабораторных исследований на 0-й, 3-й, 7-й, 14-й и 28-й день после каждой вакцинации; возникновение любого непредусмотренного протоколом нежелательного явления в течение 42 дней после каждой вакцинации; и возникновение серьезных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, до 365-го дня исследования. Исследование зарегистрировано в базе ClinicalTrials.gov (NCT03031912) и завершено.

Результаты: В период с 1 августа 2017 года по 3 марта 2022 года оценили соответствие критериям участия 647 человек, из которых 251 был включен в исследование. Мужчины составили 120 (48%) участников, женщины — 130 (52%); 225 (90%) участников были чернокожими (африканцами или африканскими канадцами). Медиана возраста составила 52,0 года (межквартильный размах 48,0–56,0). В когорту 1 включили 51 участника, в когорты 2, 3, 4 и 5 — по 50 участников. В группу rVSVΔG-ZEBOV-GP распределили 202 (80%) участника, в группу плацебо — 49 (20%). Однократная доза rVSVΔG-ZEBOV-GP вызвала более выраженный иммунный ответ по сравнению с плацебо: в объединенной когорте уровень антител по данным GP-ELISA увеличился более чем в 40 раз (GMTR 42,90; 95% ДИ 31,49–58,43; p<0,0001). В когорте 5 через 28 дней после второй дозы геометрический средний титр антител по данным GP-ELISA был более чем в 200 раз выше в группе rVSVΔG-ZEBOV-GP, чем в группе плацебо (GMTR 208,66; 95% ДИ 115,57–376,72; p<0,0001). GMFI титров PRNT через 28 дней после одной дозы rVSVΔG-ZEBOV-GP в объединенной когорте составил 11,51 (95% ДИ 9,82–13,50), а через 28 дней после второй дозы в когорте 5 — 86,64 (95% ДИ 69,85–107,46). Предусмотренные протоколом нежелательные явления в течение 42 дней после вакцинации были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими. В течение 14 дней после первой дозы наиболее частыми нежелательными явлениями были боль в месте инъекции (130 из 201 участника, 65%), головная боль (109 из 201, 54%), утомляемость (91 из 201, 45%) и боль в суставах (50 из 201, 25%). Частота непредусмотренных протоколом нежелательных явлений до 42-го дня не различалась между участниками, получившими rVSVΔG-ZEBOV-GP (103 из 201, 51%), и получившими плацебо (22 из 49, 45%; p=0,52). Клинически значимых изменений числа CD4-лимфоцитов, вирусной нагрузки ВИЧ, а также показателей гематологических и биохимических лабораторных исследований не выявили.

Выводы: Однократная доза rVSVΔG-ZEBOV-GP обладает высокой иммуногенностью у людей, живущих с ВИЧ, получающих АРТ и имеющих неопределяемую вирусную нагрузку, при приемлемом профиле безопасности. Двухдозовый режим у части подростков и взрослых обеспечил значимое усиление иммунного ответа на 28-й день без повышения реактогенности по сравнению с первой дозой.

Финансирование: Международный исследовательский центр развития, Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление стратегической готовности и реагирования, Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок, а также Коалиция за готовность к эпидемиям.

Перевод: Перевод аннотации на французский язык приведен в разделе дополнительных материалов.