Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на скелетные мышцы: одинаковы ли все статины?

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (статины) избирательно подавляют активность этого фермента в печени, блокируя лимитирующий этап биосинтеза холестерина и тем самым снижая его концентрацию в плазме. Многочисленные исследования убедительно показали, что снижение уровня холестерина на фоне терапии статинами уменьшает заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца; недавние данные свидетельствуют также о возможном снижении риска инсульта. Поскольку гиперхолестеринемия — хроническое состояние, долгосрочная безопасность и переносимость этих препаратов имеют большое значение. В крупных клинических исследованиях неизменно демонстрировались благоприятные показатели безопасности и переносимости статинов. Во время терапии поражение печени, почек и мышц встречается редко; наиболее часты нежелательные реакции со стороны скелетных мышц — от лёгкой миопатии до миозита, а в отдельных случаях до рабдомиолиза и смерти. Данные пострегистрационного наблюдения подтверждают благоприятный профиль безопасности и переносимости статинов: общая частота нежелательных явлений составляет менее 0,5%, а частота миотоксических реакций — менее 0,1%. Однако после отзыва церивастатина с мирового рынка в связи со смертельными случаями рабдомиолиза внимание вновь сосредоточилось на риске нежелательных явлений, в частности миотоксичности, связанной со статинами. Данные первых клинических исследований согласуются с результатами пострегистрационного наблюдения и указывают на более высокую частоту миотоксичности при применении церивастатина, особенно в комбинации с фибратами. Возможные механизмы миотоксичности, вызванной статинами, сложны; единого мнения о них нет. Среди предполагаемых механизмов — внутриклеточное истощение запасов необходимых метаболитов и дестабилизация клеточных мембран, приводящие к усилению цитотоксичности. Основной изофермент, участвующий в метаболизме статинов, — цитохром P450 3A4. Снижение его активности из-за уменьшения экспрессии или подавления другими одновременно назначаемыми препаратами, например циклоспорином или итраконазолом, может повысить биодоступность статинов и риск миотоксичности. Эти факторы могут отчасти объяснять различия в индивидуальной восприимчивости к миотоксичности статинов, однако роль могут играть и пока не изученные генетические факторы. При сочетании фибратов со статинами риск рабдомиолиза повышается. Первые данные указывают, что комбинация гемфиброзила со статином может особенно повышать риск миотоксичности; при этом задействованы как фармакодинамические, так и фармакокинетические механизмы.