Влияние неспецифического связывания в мозге и плазме на экспозицию в центральной нервной системе: значение для рациональной разработки лекарственных препаратов

У крыс для 18 исследуемых соединений изучали относительную экспозицию в плазме, мозге и спинномозговой жидкости (СМЖ), а также несвязанные фракции в плазме и мозге. Оценивали взаимосвязь между отношением экспозиции «мозг/плазма» in vivo и несвязанной фракцией (fu) «плазма/мозг» in vitro. Кроме того, изучали взаимосвязь между fu в плазме и отношением экспозиции «СМЖ/плазма», а также между fu в мозге и отношением экспозиции «СМЖ/мозг». Результаты анализировали отдельно в зависимости от наличия или отсутствия активного эффлюкса. Наконец, те же сопоставления проводили у мышей линий FVB и MDR 1a/1b с нокаутом генов — на примере субстрата P-гликопротеина (Pgp). Для девяти соединений без признаков активного эффлюкса выявлены прогностические корреляции между отношением экспозиции «мозг/плазма» и отношением fu «плазма/мозг» (r(2) = 0,98), между экспозицией «СМЖ/мозг» и fu в мозге (r(2) = 0,72), а также между экспозицией «СМЖ/плазма» и fu в плазме (r(2) = 0,82). Для девяти соединений с признаками активного эффлюкса показатели неспецифического связывания, как правило, завышали прогноз отношений экспозиции «мозг/плазма» и «СМЖ/плазма». Интересно, что для этой группы fu в мозге стабильно недооценивала отношение экспозиции «СМЖ/мозг». На примере субстрата Pgp показано, что у мышей с нокаутом MDR 1a/1b отношение экспозиции «мозг/плазма» совпадало с величиной, прогнозируемой по отношению fu «плазма/мозг». У мышей линии FVB отношение fu «плазма/мозг» завышало прогноз отношения экспозиции «мозг/плазма» в той же степени, в какой различались отношения экспозиции «мозг/плазма» у мышей с нокаутом MDR 1a/1b и мышей линии FVB. Аналогичные результаты получены у крыс, что указывает на сходную кинетику у разных видов. Эти данные демонстрируют, что понимание относительного связывания в тканях (плазме и мозге) позволяет количественно оценивать активные процессы, определяющие экспозицию в центральной нервной системе. Широкая применимость этого подхода дает преимущества по сравнению с подходами, специфичными для определённого вида животных или механизма.