Нейрофармакологические основы применения мемантина для лечения болезни Альцгеймера

Показано, что мемантин безопасен и эффективен для симптоматического лечения болезни Альцгеймера (БА). Хотя нейробиологические механизмы терапевтического действия мемантина изучены не полностью, он не является ингибитором холинэстеразы и поэтому действует иначе, чем применяемые в настоящее время препараты для лечения БА. Мемантин может взаимодействовать с различными ионными каналами, управляемыми лигандами. Однако при терапевтических концентрациях основными мишенями мемантина, по-видимому, являются NMDA-рецепторы. Мемантин представляет собой неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, блокирующий ионный канал. Как и другие антагонисты NMDA-рецепторов, мемантин в высоких концентрациях может подавлять механизмы синаптической пластичности, которые, как считается, лежат в основе обучения и памяти. Однако при более низких, клинически значимых концентрациях мемантин в определённых условиях способен усиливать синаптическую пластичность, а также сохранять или улучшать память на животных моделях БА. Кроме того, мемантин может защищать холинергические нейроны от эксайтотоксического разрушения. Теоретически блокада NMDA-рецепторов мемантином может обеспечивать болезнь-модифицирующее действие при БА за счёт подавления «слабой» эксайтотоксичности, обусловленной активацией NMDA-рецепторов, которой предположительно принадлежит роль в прогрессирующей гибели нейронов, лежащей в основе развития деменции. Кроме того, недавние исследования in vitro свидетельствуют, что мемантин устраняет токсическое действие β-амилоида (Aβ) и, возможно, подавляет его образование. Значительное внимание уделяется изучению механизмов, объясняющих лучшую переносимость мемантина по сравнению с другими антагонистами NMDA-рецепторов, особенно препаратами, действующими по сходному механизму блокирования ионных каналов, такими как средства с эффектами, подобными диссоциативным анестетикам (фенциклидин, кетамин, MK-801). Значение могут иметь различные факторы на уровне ионного канала, включая быструю кинетику блокирования и выраженную зависимость от напряжения (обеспечивающую быстрое снятие блока во время синаптической активности), а также менее выраженное «запирание» препарата в канале (что позволяет ему выходить из закрытых каналов). Благодаря этим свойствам мемантин может блокировать активность каналов, вызванную низкими постоянными концентрациями глутамата; это может способствовать уменьшению симптомов и теоретически защищать от слабой эксайтотоксичности, сохраняя при этом синаптические ответы, необходимые для нормального поведения, когнитивных функций и памяти.