Цисплатин: механизм цитотоксического действия и молекулярные основы устойчивости

Цисплатин — один из наиболее эффективных известных противоопухолевых препаратов, проявляющий клиническую активность при широком спектре солидных опухолей. Его цитотоксическое действие обусловлено взаимодействием с ДНК и образованием аддуктов, преимущественно внутрицепочечных сшивок. Они активируют несколько сигнальных путей, включая пути с участием ATR, p53, p73 и MAPK, что в конечном итоге приводит к активации апоптоза. Однако апоптотические сигналы, обусловленные повреждением ДНК, могут ослабевать, и возникающая устойчивость становится существенным ограничением химиотерапии на основе цисплатина. Механизмы устойчивости к цисплатину многочисленны, что обусловливает многофакторный характер этой проблемы. К механизмам, ограничивающим степень повреждения ДНК, относятся снижение поступления препарата в клетку, усиление его инактивации и повышение эффективности репарации аддуктов ДНК. В основе этих фармакологических механизмов лежат изменения на молекулярном уровне. К механизмам, препятствующим передаче сигнала о повреждении ДНК к апоптотическому аппарату, относятся утрата распознавания повреждений, гиперэкспрессия HER-2/neu, активация пути PI3-K/Akt (также известного как PI3-K/PKB), утрата функции p53, гиперэкспрессия антиапоптотического белка BCL-2 и нарушение активации каспаз. Молекулярный профиль устойчивого фенотипа различается в разных опухолях, а общее количество механизмов устойчивости, активируемых под воздействием селективного давления, определяет выраженность устойчивости к цисплатину.