Ретиноиды в противоопухолевой терапии и химиопрофилактике: перспективы ограничены резистентностью

Ретиноиды — природные и синтетические производные витамина A — оказывают выраженное дифференцирующее и подавляющее рост действие на различные нормальные, предраковые и злокачественные клетки. Доклинические, эпидемиологические и ранние клинические данные дают веские основания для применения ретиноидов в лечении рака и его химиопрофилактике. Несмотря на успех терапии дифференцировки на основе полностью транс-ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ), широкие перспективы ретиноидов в клинической практике пока не реализованы. Помимо закономерно ограниченной активности любого отдельного терапевтического средства, переносу эффектов ретиноидов из лаборатории в клинику препятствует первичная или приобретённая резистентность к ретиноидам. Данные свидетельствуют о том, что солидные опухоли приобретают первичную резистентность к ретиноидам в процессе канцерогенеза. Напротив, рецидив ОПЛ часто связан с приобретённой резистентностью к индукции созревания под действием ретиноидов. В обзоре рассматриваются известные механизмы резистентности к ретиноидам при противоопухолевой терапии и химиопрофилактике. Обсуждаются стратегии преодоления этой резистентности, включая комбинации с другими средствами, индуцирующими дифференцировку, цитотоксическими препаратами или средствами, ремоделирующими хроматин, а также применение рецептор-селективных и неклассических ретиноидов. В постгеномную эпоху появляются возможности обойти резистентность к классическим ретиноидам благодаря выявлению генов-мишеней и связанных с ними сигнальных путей, непосредственно обеспечивающих противоопухолевое действие ретиноидов. В этом отношении ретиноиды представляют собой полезные фармакологические инструменты для выявления важных путей, на которые направлено действие средств противоопухолевой терапии и химиопрофилактики.