Ретиноиды в химиопрофилактике рака

В статье рассматривается лечебное и профилактическое применение ретиноидов — аналога витамина A и его производных — при злокачественных опухолях у человека. Химиопрофилактика рака представляет собой воздействие на канцерогенез с помощью химических веществ, блокирующих или обращающих злокачественную трансформацию клеток. Ретиноиды являются одними из наиболее перспективных средств химиопрофилактики, поскольку для рака характерны патологическая пролиферация и нарушение дифференцировки клеток, на которые ретиноиды могут влиять. Биологические эффекты ретиноидов опосредуются ядерными рецепторами — рецептором ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидным X-рецептором (RXR). За последние два десятилетия проведено множество экспериментальных и клинических исследований, показавших, что ретиноиды способны подавлять или обращать канцерогенез в ряде органов, включая гематологические злокачественные опухоли, а также предраковые и злокачественные поражения полости рта, головы и шеи, молочной железы, кожи и печени. Особое внимание уделено лечебному применению полностью транс-ретиноевой кислоты (atRA) при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ) и профилактике гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с помощью синтетического аналога ретиноидов — ациклического ретиноида. При обоих видах злокачественных опухолей нарушение функции ядерных рецепторов ретиноидов тесно связано с канцерогенезом. При ОПЛ хромосомная транслокация приводит к образованию химерного белка, состоящего из RARα и белка промиелоцитарного лейкоза (PML). Белок PML–RARα действует в лейкозных клетках как доминантно-негативный рецептор, нарушая нормальную функцию RARα и/или PML, что приводит к остановке созревания клеток на стадии промиелоцитов. Пероральный приём atRA индуцирует дифференцировку лейкозных промиелоцитов в зрелые нейтрофилы и обеспечивает высокую частоту полной ремиссии — более 90%. Терапия atRA стала стандартом лечения ОПЛ. При ГЦК посттрансляционная модификация RXR вследствие фосфорилирования нарушает его функцию, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Ациклический ретиноид подавляет фосфорилирование RXRα, восстанавливает его функцию в присутствии эндогенного лиганда 9-cis-RA и тем самым индуцирует апоптоз опухолевых клеток. Пероральный приём ациклического ретиноида эффективно подавляет развитие новых первичных опухолей у пациентов с циррозом печени после радикального удаления ранее возникшей ГЦК. Предполагается, что химиопрофилактический эффект связан с элиминацией из печени предраковых и злокачественных клонов («клональной делецией»). Разработка более эффективных ретиноидов и их сочетание с другими классами противоопухолевых средств, включая иммунопрофилактические препараты, такие как интерфероны, могут открыть новые возможности для профилактики рака.