Синдром эктопической продукции АКТГ

Введение: Эндогенный синдром Кушинга представляет собой клиническое состояние, развивающееся вследствие длительного патологического воздействия избыточной секреции эндогенного кортизола и повышения концентрации свободного кортизола в крови. Данное состояние характеризуется утратой нормальных механизмов обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе и нарушением циркадного ритма секреции кортизола. Этиология синдрома Кушинга может быть связана с избыточной секрецией АКТГ гипофизом, эктопической продукцией АКТГ внегипофизарной опухолью или автономной гиперсекрецией кортизола функционально активной аденомой или карциномой надпочечника. Помимо основных АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых категорий, синдром может быть обусловлен эктопической секрецией КРГ, первичной пигментной нодулярной адренокортикальной болезнью (PPNAD), макронодулярной гиперплазией надпочечников (MAH), эктопическим действием ГИП или катехоламинов, а также другими надпочечниковыми процессами, сопровождающимися гиперфункцией коры.

Клинический случай: 31-летний мужчина с жалобами на гиперпигментацию, прибавку в весе и проксимальную миопатию в течение 6 месяцев был направлен в Институт эндокринологии для обследования по поводу гиперкортицизма. При поступлении у пациента наблюдался классический кушингоидный статус: лунообразное лицо, атрофия кожи и мышц, багровые стрии на животе и центрипетальное ожирение. Лабораторные данные выявили гипергликемию и гипокалиемию с высоким уровнем экскреции калия. Суточный ритм секреции кортизола был нарушен, уровень АКТГ умеренно повышен; подавление кортизола в малой и большой дексаметазоновых пробах отсутствовало. Уровень 5-ОИУК в моче был повышен. МРТ органов брюшной полости и селлярной области патологии не выявила. При стимуляции КРГ уровень АКТГ увеличился на 87% от исходного, однако уровень кортизола значимо не изменился (прирост составил всего 7%). При КТ органов грудной клетки было обнаружено образование размером 14 мм в верхушечном сегменте правого легкого. Выполнена клиновидная резекция переднего сегмента верхней доли правого легкого. Гистологическое исследование выявило опухолевую ткань, состоящую из солидных участков однотипных овальных клеток с эозинофильной цитоплазмой и центрально расположенными ядрами. Строма была выражена слабо, фигуры митоза встречались редко. Опухолевые клетки были иммунореактивны к синаптофизину, нейронспецифической енолазе и АКТГ. Послеоперационный период прошел без осложнений, пациент был выписан на заместительной терапии глюкокортикоидами. Наблюдался регресс симптомов синдрома Кушинга, уровни артериального давления и гликемии нормализовались без медикаментозной поддержки.

Обсуждение: Установлено, что экспрессия гена ПОМК (предшественника АКТГ) возможна во множестве нормальных внегипофизарных клеток различных органов и тканей. Опухоли, наиболее часто ассоциированные с синдромом эктопической продукции АКТГ, происходят из нейроэндокринных тканей (APUD-клеток). Экспрессия гена ПОМК в внегипофизарных клетках отличается от таковой в гипофизе качественно и количественно. Агрессивные опухоли, такие как мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), преимущественно секретируют интактный ПОМК, тогда как карциноиды чаще подвергают предшественник глубокому процессингу, высвобождая АКТГ и более мелкие пептиды (например, CLIP). Некоторые опухоли экспрессируют маркеры нейроэндокринной дифференцировки, такие как специфические прогормональные конвертазы (PC). Оценка экспрессии гена рецептора вазопрессина (V3) показала, что бронхиальные карциноиды представляют собой особую группу опухолей, в которых экспрессия рецептора V3 и гена ПОМК идентична таковой в кортикотропной аденоме гипофиза. У большинства пациентов с эктопической продукцией АКТГ уровень кортизола не снижается при проведении большой дексаметазоновой пробы. Неясно, обусловлена ли эта резистентность структурными аномалиями глюкокортикоидных рецепторов (ГР), их низкой экспрессией или внутренними свойствами клеточной линии. Предполагается, что синдром эктопической продукции АКТГ включает два различных состояния. Высокодифференцированные опухоли (например, бронхиальные карциноиды) с высоким уровнем ПОМК-мРНК, экспрессией конвертаз, рецепторов V3 и ГР можно классифицировать как «эктопический кортикотропный синдром». Напротив, агрессивные низкодифференцированные опухоли (МРЛ) с низкой экспрессией рецептора V3 лучше определять как «синдром аберрантной секреции АКТГ». Карциноидные опухоли чаще всего поражают легкие, бронхи и ЖКТ; они характеризуются положительной реакцией на нейронспецифическую енолазу, синаптофизин и хромогранин. Секреция серотонина и других вазоактивных веществ может вызывать карциноидный синдром (приливы, свистящее дыхание, диарея, поражение клапанов правых отделов сердца). На бронхиальные карциноиды приходится около 2% первичных опухолей легких. Эктопическая секреция АКТГ бронхиальным карциноидом составляет 1% от всех случаев синдрома Кушинга. Несмотря на типичные гистологические характеристики, эти опухоли обладают более высоким метастатическим потенциалом, чем гормонально неактивные карциноиды. В случаях АКТГ-зависимого синдрома Кушинга при отсутствии изменений на МРТ гипофиза и по данным селективного забора крови из нижних каменистых синусов, проведение мультиспиральной КТ органов грудной клетки с тонкими срезами должно быть обязательной диагностической процедурой.