Заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе: гиперплазия эндометрия и нерегулярные кровотечения

Введение: Снижение уровня циркулирующих эстрогенов в период менопаузы нередко вызывает неприемлемые для женщин симптомы, ухудшающие здоровье и самочувствие. Заместительная гормональная терапия — монотерапия эстрогенами и комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном — эффективно облегчает эти симптомы. У женщин с сохранённой маткой монотерапия эстрогенами может стимулировать эндометрий и повышать риск гиперплазии и рака эндометрия. Добавление прогестагена снижает этот риск, однако может вызывать неприемлемые симптомы, кровотечения и мажущие выделения, из-за которых пациентки прекращают лечение.

Цель: Оценить, какие схемы заместительной гормональной терапии эффективно защищают от гиперплазии эндометрия и/или рака эндометрия при низкой частоте аномальных влагалищных кровотечений.

Стратегия поиска: Выполнен поиск в регистре исследований Кокрейновской группы по менструальным нарушениям и субфертильности (январь 2003 г.), Кокрейновской библиотеке (выпуск 2, 2003 г.), MEDLINE (с 1966 г. по январь 2003 г.), EMBASE (с 1980 г. по январь 2003 г.), Current Contents (с 1993 г. по январь 2003 г.), Biological Abstracts (с 1969 по 2002 г.), Social Sciences Index (с 1980 г. по январь 2003 г.), PsycINFO (с 1972 г. по февраль 2003 г.) и CINAHL (с 1982 г. по январь 2003 г.). Стратегию поиска разработала Кокрейновская группа по менструальным нарушениям и субфертильности. Исследования также искали в списках литературы к обзорным статьям; у фармацевтических компаний запрашивали неопубликованные данные. В большинстве случаев авторам соответствующих публикаций включённых исследований направляли запросы о дополнительных сведениях.

Критерии отбора: В обзор включали рандомизированные исследования, в которых сравнивали между собой или с плацебо монотерапию эстрогенами, непрерывную комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном и последовательную терапию эстрогеном и прогестагеном продолжительностью не менее шести месяцев. В исследованиях должны были оценивать, какая схема лучше всего предотвращает гиперплазию эндометрия и рак эндометрия и/или реже вызывает нерегулярные кровотечения.

Сбор и анализ данных: Было выявлено 60 рандомизированных контролируемых исследований: 23 исключили, ещё семь ожидали оценки. Качество 30 включённых исследований оценивали независимо; данные извлекали независимо друг от друга. Для дихотомических исходов рассчитывали отношения шансов. Анализировали частоту гиперплазии или рака эндометрия, нерегулярных кровотечений, внеплановых биопсий или выскабливаний, а также приверженность лечению.

Результаты: По сравнению с плацебо монотерапия эстрогенами в средних и высоких дозах была связана со статистически значимым повышением частоты гиперплазии эндометрия; при более длительном лечении и наблюдении риск возрастал. Отношения шансов составляли 5,4 (1 РКИ; 95% ДИ 1,4–20,9) после 6 месяцев лечения, 9,6 (4 РКИ; 95% ДИ 5,9–15,5) после 24 месяцев и 15,0 (1 РКИ; 95% ДИ 9,3–27,5) после 36 месяцев терапии эстрогенами в средней дозе. В исследовании PEPI к 36-му месяцу гиперплазия той или иной степени выявлялась у 62% участниц, получавших эстрогены в средней дозе, и у 2% получавших плацебо. При монотерапии эстрогенами нерегулярные кровотечения и прекращение лечения также наблюдались значительно чаще; при увеличении дозы кровотечения усиливались. При низкой дозе эстрогенов гиперплазия развилась у 3% женщин (2 РКИ); различие с группой плацебо, где случаев гиперплазии не было, не достигло статистической значимости.

Добавление прогестагена — в составе непрерывной комбинированной или последовательной терапии — снижало риск гиперплазии эндометрия и повышало приверженность лечению. При длительной терапии непрерывная схема снижала риск гиперплазии эффективнее последовательной. Длительная последовательная схема с назначением прогестагена каждые три месяца сопровождалась более высокой частотой гиперплазии, чем схема с ежемесячным назначением прогестагена. За период наблюдения в исследованиях (максимум шесть лет) ни в одной группе лечения не выявили повышения частоты рака эндометрия. В первый год лечения нерегулярные кровотечения и мажущие выделения чаще возникали при непрерывной комбинированной терапии, чем при последовательной; во второй год они чаще наблюдались при последовательных схемах.

Выводы: Обзор выявил убедительные и согласующиеся между собой данные о том, что монотерапия эстрогенами в средних и высоких дозах повышает частоту гиперплазии эндометрия и нерегулярных кровотечений, что способствует прекращению лечения. Добавление прогестагенов внутрь — непрерывно или последовательно — снижает частоту гиперплазии и повышает приверженность лечению. В первый год терапии нерегулярные кровотечения реже возникают при последовательной схеме, чем при непрерывной; однако данные указывают, что при длительном лечении непрерывная схема лучше защищает от гиперплазии эндометрия. При последовательном назначении прогестагена гиперплазия чаще развивается, если его дают раз в три месяца, а не ежемесячно.