Индукция метаболизма и транспорта лекарственных средств ксенобиотиками: фазы I, II и III

Ферменты метаболизма лекарственных средств играют центральную роль в метаболизме, выведении и детоксикации ксенобиотиков и лекарственных средств, поступающих в организм человека. Большинство тканей и органов организма хорошо обеспечены разнообразными ферментами метаболизма лекарственных средств, включая ферменты I и II фаз, а также транспортеры III фазы. Они присутствуют в значительных количествах на исходном, нестимулированном уровне и/или индуцируются до более высокого уровня после воздействия ксенобиотиков. В последнее время достигнут значительный прогресс в изучении механизмов, регулирующих экспрессию генов метаболизма лекарственных средств. Показано, что различные ядерные рецепторы, включая рецептор ароматических углеводородов (AhR), ядерные рецепторы-сироты и ядерный фактор 2, связанный с эритроидным фактором 2 (Nrf2), являются ключевыми посредниками вызванных лекарственными средствами изменений экспрессии ферментов I и II фаз, а также транспортеров III фазы, участвующих в эффлюксе.

Например, экспрессия генов CYP1 может индуцироваться рецептором ароматических углеводородов, который в ответ на воздействие многих полициклических ароматических углеводородов (PAHs) образует димер с ядерным транслокатором AhR (Arnt). Аналогично показано, что ядерные рецепторы-сироты стероидного семейства — конститутивный андростановый рецептор (CAR) и прегнан-X-рецептор (PXR), каждый из которых образует гетеродимер с ретиноидным X-рецептором (RXR), — транскрипционно активируют промоторы генов CYP2B и CYP3A под воздействием таких ксенобиотиков, как соединения фенобарбиталоподобного типа (CAR), а также дексаметазон и препараты рифампицинового типа (PXR). Пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор (PPAR), один из первых охарактеризованных представителей семейства ядерных гормональных рецепторов, также образует димер с RXR. Показано, что он активируется фибратами — препаратами, снижающими концентрацию липидов, — что приводит к транскрипционной активации промоторов гена CYP4A. CYP7A был признан первым геном-мишенью печёночного X-рецептора (LXR); элиминация холестерина зависит от CYP7A. Прегнан-X-рецептор (FXR) был идентифицирован как рецептор желчных кислот. Его активация приводит к подавлению синтеза желчных кислот в печени и усилению транспорта желчных кислот из просвета кишечника в печень; CYP7A является одним из генов-мишеней FXR. Транскрипционная активация этими рецепторами после связывания с промоторами, расположенными в 5'-фланкирующих областях соответствующих генов CYP, обычно приводит к усилению экспрессии их мРНК. Физиологическое и фармакологическое значение общего партнёра RXR для рецепторов CAR, PXR, PPAR, LXR и FXR во многом остаётся неизвестным и активно изучается.

Индукторы генов II фазы, например фенольные соединения бутилгидроксианизол (BHA), трет-бутилгидрохинон (tBHQ), полифенол зелёного чая (GTP), (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) и изотиоцианаты (PEITC, сульфорафан), как правило, являются электрофилами. Обычно они вызывают стрессовый ответ, опосредованный электрофилами, что приводит к активации транскрипционных факторов bZIP, прежде всего Nrf2. Nrf2 образует димеры с белками Maf и связывается с промотором антиоксидантного/электрофильного ответа (ARE/EpRE), расположенным в генах многих ферментов II фазы, а также клеточных защитных ферментов, например гемоксигеназы-1 (HO-1). В результате экспрессия этих генов усиливается.

Транспортеры III фазы, включая P-гликопротеин (P-gp), белки множественной лекарственной резистентности (MRP) и полипептид, транспортирующий органические анионы 2 (OATP2), экспрессируются во многих тканях, таких как печень, кишечник, почки и головной мозг, и играют ключевую роль во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств. Показано, что ядерные рецепторы-сироты PXR и CAR участвуют в регуляции этих транспортеров. Наряду с индукцией ферментов I и II фаз предварительное воздействие нескольких типов индукторов изменяет экспрессию транспортеров III фазы и выведение ксенобиотиков. Это позволяет предположить, что транспортеры III фазы также могут регулироваться сходным образом и скоординированно, обеспечивая важный механизм защиты организма от вредного воздействия ксенобиотиков.

В целом воздействие индукторов генов I, II и III фаз может запускать клеточный «стрессовый» ответ, приводящий к усилению экспрессии соответствующих генов. В конечном итоге это ускоряет элиминацию и клиренс ксенобиотиков и/или других источников клеточного «стресса», включая вредные активные промежуточные соединения, такие как активные формы кислорода (ROS), что позволяет организму быстрее устранять стресс. Таким образом, этот гомеостатический ответ играет центральную роль в защите организма от воздействий окружающей среды, вызванных, в частности, ксенобиотиками.