Клеточная передача сигналов, опосредованная рецепторами факторов роста фибробластов

22 представителя семейства факторов роста фибробластов (FGF) реализуют клеточные эффекты, связываясь с различными изоформами четырёх рецепторных тирозинкиназ (RTK), обозначаемых FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4, и активируя их. В отличие от других факторов роста, FGF действуют совместно с гепарином или протеогликанами гепарансульфата (HSPG), активируя FGFR и вызывая плейотропные эффекты, обусловливающие разнообразные клеточные реакции, характерные для этого многочисленного семейства факторов роста. Различные скелетные дисплазии у человека связаны с определёнными точечными мутациями в FGFR1, FGFR2 и FGFR3, приводящими к тяжёлым нарушениям развития черепа, пальцев и скелета. Активирующие мутации в FGFR также выявлены при различных злокачественных заболеваниях человека, включая миелопролиферативные синдромы, лимфомы, рак предстательной и молочной желез, а также другие виды рака. Связывание FGF и HSPG с внеклеточным лиганд-связывающим доменом FGFR индуцирует димеризацию рецептора, его активацию и аутофосфорилирование множества остатков тирозина в цитоплазматическом домене рецепторной молекулы. В ответ на стимуляцию FGF фосфорилируется ряд сигнальных белков, включая Shc, фосфолипазу Cγ, STAT1, Gab1 и FRS2α, что приводит к активации внутриклеточных сигнальных путей, регулирующих пролиферацию, дифференцировку, миграцию и выживание клеток, а также их форму. Докинг-белки FRS2α и FRS2β являются основными посредниками сигнальных путей Ras/MAPK и PI3K/Akt, а также механизмов отрицательной обратной связи, тонко регулирующих сигнал, инициируемый на поверхности клетки после стимуляции FGFR.