Роль транспортеров семейства ABC в лекарственной устойчивости, метаболизме и токсичности

Транспортеры семейства ABC (ATP-binding cassette) представляют собой особое семейство мембранных белков, характеризующихся гомологичными АТФ-связывающими доменами и крупными трансмембранными доменами, многократно пронизывающими мембрану. Некоторые представители этого семейства являются первично-активными транспортерами, существенно влияющими на всасывание, метаболизм, клеточную эффективность и токсичность лекарственных средств. В настоящем обзоре представлен общий обзор транспортеров ABC человека, их экспрессии, локализации и основных механизмов действия. Далее кратко рассмотрено использование транспортеров ABC человека в качестве мишеней терапевтического воздействия, включая лекарственную устойчивость при раке, нарушения липидного и других видов обмена, а также применение в генотерапии. Особое внимание уделено трем основным группам транспортеров ABC, участвующим в формировании множественной лекарственной устойчивости при раке. К ним относятся классический P-гликопротеин (MDR1, ABCB1), белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (MRP; подсемейство ABCC), и белок ABCG2 — полутранспортер ABC. Все эти белки осуществляют АТФ-зависимый активный транспорт химически неродственных соединений, включая противоопухолевые препараты. MDR1 (P-гликопротеин) и ABCG2 преимущественно выводят из клеток крупные гидрофобные положительно заряженные молекулы, тогда как представители семейства MRP способны выводить как гидрофобные незаряженные молекулы, так и водорастворимые анионные соединения. С учётом физиологической экспрессии и роли этих транспортеров приведены примеры их участия в процессах всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME), а также в токсикологии; описаны несколько основных методов, применяемых для скрининга взаимодействия лекарственных средств с транспортерами ABC при разработке и исследовании препаратов.