Фармакологический профиль селективного ингибитора FAAH KDS-4103 (URB597)

В настоящей статье рассматриваются фармакологические свойства KDS-4103 (URB597) — высокоактивного селективного ингибитора фермента гидролазы амидов жирных кислот (FAAH), катализирующего внутриклеточный гидролиз эндоканнабиноида анандамида. In vitro KDS-4103 ингибирует активность FAAH с концентрацией, вызывающей 50% ингибирование (IC50), 5 нМ в мембранах головного мозга крыс и 3 нМ в микросомах печени человека. In vivo после внутрибрюшинного введения крысам KDS-4103 ингибирует активность FAAH в головном мозге с дозой, вызывающей 50% ингибирование (ID50), 0,15 мг/кг. Соединение не взаимодействует в значимой степени с другими мишенями, связанными с каннабиноидной системой, включая каннабиноидные рецепторы и системы транспорта анандамида, а также с широким спектром рецепторов, ионных каналов, транспортеров и ферментов. При внутрибрюшинном введении крысам и мышам KDS-4103 вызывает выраженные анксиолитикоподобный, антидепрессантоподобный и анальгетический эффекты, которые предотвращаются применением антагонистов CB1-рецепторов. Напротив, в дозах, вызывающих выраженное ингибирование FAAH и значительное повышение содержания анандамида в головном мозге, KDS-4103 не вызывает классических каннабиноидоподобных эффектов (например, каталепсии, гипотермии и гиперфагии), не формирует предпочтения места и не приводит к генерализации дискриминативных эффектов Δ9-тетрагидроканнабинола (Δ9-THC), активного компонента каннабиса. Эти данные позволяют предположить, что KDS-4103 усиливает тоническое действие анандамида на подтип CB1-рецепторов, который в норме может участвовать в регуляции эмоций и боли. KDS-4103 эффективен при пероральном введении крысам и яванским макакам. В исследованиях субхронического введения повторных доз (1500 мг/кг перорально) у обоих видов системная токсичность не выявлена. Аналогичным образом, токсичность не обнаружена в тестах на цитотоксичность для бактерий in vitro и в тесте Эймса. Кроме того, после однократного внутрибрюшинного введения KDS-4103 в дозах до 5 мг/кг у крыс не выявлено нарушений в тесте ротарод, а после перорального введения в дозах до 1500 мг/кг — нарушений по результатам батареи функциональных наблюдений. Полученные результаты позволяют предположить, что KDS-4103 может стать новым препаратом для лечения тревожных расстройств, депрессии и боли с благоприятным терапевтическим окном.