HMGB1 передаёт сигналы через Toll-подобные рецепторы 4 и 2

В ответ на бактериальный эндотоксин (например, ЛПС) или эндогенные провоспалительные цитокины (например, ФНО и ИЛ-1β) клетки врождённого иммунитета высвобождают HMGB1 — поздний медиатор цитокинового ответа при летальной эндотоксемии и сепсисе. Замедленная кинетика высвобождения HMGB1 делает его привлекательной терапевтической мишенью, поскольку увеличивает временное окно для лечения летального системного воспаления. Однако рецептор или рецепторы, ответственные за опосредованную HMGB1 продукцию провоспалительных цитокинов, изучены недостаточно. Мы показали, что в цельной крови человека нейтрализующие антитела к Toll-подобному рецептору 4 (TLR4), но не к TLR2 или рецептору конечных продуктов гликирования, дозозависимо подавляют высвобождение ИЛ-8, индуцированное HMGB1. Аналогичным образом, в первичных макрофагах человека антитела к TLR4 дозозависимо ингибировали высвобождение ФНО, индуцированное HMGB1. В первичных макрофагах мышей с нокаутом HMGB1 вызывал значительно меньшее высвобождение ФНО в клетках, полученных от мышей с нокаутом MyD88 и TLR4, чем в клетках мышей с нокаутом TLR2 и мышей дикого типа. Однако в эмбриональных почечных клетках человека 293, трансфицированных TLR2 или TLR4, HMGB1 эффективно индуцировал высвобождение ИЛ-8 только в клетках с гиперэкспрессией TLR2. В соответствии с этим антитела к TLR2 дозозависимо подавляли высвобождение ИЛ-8, индуцированное HMGB1, в эмбриональных почечных клетках человека, экспрессирующих TLR2, и существенно снижали связывание HMGB1 с поверхностью клеток мышиной макрофагоподобной линии RAW 264.7. В совокупности полученные данные свидетельствуют о различиях в использовании TLR2 и TLR4 при передаче сигналов HMGB1 в первичных клетках и стабильных клеточных линиях, что указывает на ранее не предполагавшуюся сложность изучения сигналинга HMGB1.