Апоптоз как механизм гибели клеток в ответ на повреждение ДНК

После повреждения ДНК одним из основных механизмов гибели клеток становится апоптоз. За последние десять лет были выявлены конкретные повреждения ДНК, запускающие апоптоз: O6-метилгуанин, N-алкилирование оснований, объёмные аддукты ДНК, межцепочечные сшивки и двунитевые разрывы ДНК. Репарация этих повреждений важна для предотвращения апоптоза. Исключение составляют повреждения с парой O6-метилгуанин—тимин: для запуска апоптоза необходима репарация неспаренных оснований. Апоптоз, вызванный многими химическими генотоксинами, обусловлен блокированием репликации ДНК, которое приводит к разрушению репликационных вилок и образованию двунитевых разрывов. Считается, что именно эти разрывы служат ключевыми повреждениями, запускающими последующие этапы апоптоза. Двунитевые разрывы распознаются белками ATM (мутированный при атаксии-телеангиэктазии) и ATR (родственный ATM и Rad3), которые передают сигнал далее — к CHK1, CHK2 (контрольным киназам) и p53. Белок p53 активирует транскрипцию проапоптотических факторов, таких как FAS, PUMA и BAX. Во многих опухолях имеются мутации p53. Существуют резервные пути, включающие активацию E2F1 под действием CHK1 и/или CHK2 и повышение экспрессии p73; тот, в свою очередь, активирует транскрипцию BAX, PUMA и NOXA. Ещё один механизм запуска апоптоза при повреждении ДНК — подавление синтеза РНК, приводящее к снижению уровня критически важных продуктов генов, таких как MKP1 (фосфатаза митоген-активируемой протеинкиназы). В результате JNK (киназа Jun) и, наконец, AP-1 остаются активированными длительное время, что стимулирует активацию рецепторов смерти. Сигнальные пути, запускающие апоптоз при повреждении ДНК, и его исполнение зависят от типа клеток и генотоксина, а также от статуса p53 (p63 и p73), чувствительности к сигналам рецепторов смерти, активности MAP-киназ и, прежде всего, способности к репарации ДНК. Поскольку большинство клинических противоопухолевых препаратов воздействует на ДНК, углубление знаний о сигнальных путях, связывающих повреждение ДНК с гибелью клеток, может открыть новые возможности для терапевтических вмешательств.