Свободные радикалы и антиоксиданты в нормальных физиологических функциях и при заболеваниях человека

Активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА, например оксид азота, NO) признаны молекулами с двойственной ролью: они могут быть как вредными, так и полезными. В норме АФК и АФА образуются под действием строго регулируемых ферментов, таких как NO-синтаза (NOS) и изоформы NAD(P)H-оксидазы соответственно. Избыточная продукция АФК, возникающая либо в митохондриальной цепи переноса электронов, либо при чрезмерной стимуляции NAD(P)H, приводит к окислительному стрессу — повреждающему процессу, который может существенно нарушать структуры клеток, включая липиды и мембраны, белки и ДНК. Напротив, полезные эффекты АФК/АФА (например, супероксид-анион-радикала и оксида азота) проявляются при низких или умеренных концентрациях и связаны с физиологическими ответами клеток на повреждение, в том числе с защитой от инфекционных агентов, функционированием ряда сигнальных путей и индукцией митогенного ответа. Парадоксально, но различные эффекты, опосредованные АФК, сами защищают клетки от вызываемого АФК окислительного стресса и восстанавливают либо поддерживают «редокс-баланс», также называемый «редокс-гомеостазом». Двуликий характер АФК убедительно подтверждён. Например, накапливается всё больше данных, что внутриклеточные АФК действуют как вторичные мессенджеры в сигнальных каскадах, которые индуцируют и поддерживают онкогенный фенотип раковых клеток; однако АФК могут вызывать и клеточное старение, и апоптоз, а следовательно, выступать и как противоопухолевые агенты. В этом обзоре описаны: (i) химия и биохимия АФК/АФА и источники образования свободных радикалов; (ii) повреждение ДНК, белков и липидов свободными радикалами; (iii) роль антиоксидантов (например, глутатиона) в поддержании клеточного «редокс-гомеостаза»; (iv) обзор сигнальных путей, индуцируемых АФК; (v) роль АФК в редокс-регуляции нормальных физиологических функций, а также (vi) роль АФК в патофизиологических последствиях нарушения редокс-регуляции (заболевания человека и старение). Особое внимание уделено связанному с АФК/АФА патогенезу рака, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемически-реперфузионного повреждения, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона), ревматоидного артрита и старения. Рассматриваются и вопросы, активно обсуждаемые в настоящее время, например, является ли избыточное образование свободных радикалов первичной причиной повреждения тканей или его отдалённым следствием.