Парацетамол: новые грани старого препарата

Парацетамол (ацетаминофен) — один из наиболее популярных и широко применяемых препаратов для лечения боли и лихорадки. Среди анальгетиков он занимает уникальное положение. В отличие от НПВП, парацетамол практически единодушно считается лишённым противовоспалительной активности и не вызывает поражения желудочно-кишечного тракта или неблагоприятных кардиоренальных эффектов. В отличие от опиатов, он практически неэффективен при сильной боли и не угнетает дыхание. Хотя парацетамол применяется в клинической практике уже более века, механизм его действия оставался загадкой примерно до года назад, когда две независимые группы исследователей (Zygmunt и соавт. и Bertolini и соавт.) получили экспериментальные данные, однозначно показавшие, что анальгетический эффект парацетамола обусловлен непрямой активацией каннабиноидных рецепторов CB1. В головном и спинном мозге парацетамол после деацетилирования до первичного амина — p-аминофенола — конъюгируется с арахидоновой кислотой с образованием N-арахидоноилфеноламина — соединения, ранее известного как эндогенный каннабиноид AM404. В этом процессе участвует фермент гидролаза амидов жирных кислот. N-арахидоноилфеноламин является агонистом рецепторов TRPV1 и ингибитором клеточного захвата анандамида, что приводит к повышению уровня эндогенных каннабиноидов; кроме того, он ингибирует циклооксигеназы в головном мозге, хотя концентрации, необходимые для этого, вероятно, недостижимы при применении парацетамола в обезболивающих дозах. Антагонист рецепторов CB1 в дозе, полностью блокирующей анальгетическое действие селективного агониста рецепторов CB1, также полностью блокирует анальгетическое действие парацетамола. Таким образом, парацетамол действует как пролекарство, а активным соединением является каннабиноид. Эти данные наконец объясняют механизм действия парацетамола и особенности его эффектов, включая поведенческие. Примечательно, что именно в то время, когда первые агонисты рецепторов CB1 начинают внедряться для лечения боли, выяснилось: непрямой каннабино-миметический препарат широко применялся, а иногда и чрезмерно применялся, более века.