Парацетамол (ацетаминофен): знакомый препарат с неясным механизмом действия

Парацетамол (ацетаминофен), несомненно, относится к числу наиболее широко применяемых препаратов в мире. Как безрецептурное средство, парацетамол является стандартным препаратом первой линии для лечения лихорадки и острой боли и, вероятно, сохранит этот статус в ближайшие годы. Несмотря на более чем вековое клиническое применение, точный механизм действия этого хорошо известного препарата по-прежнему остаётся загадкой. Согласно наиболее давней и распространённой теории, обезболивающее и жаропонижающее действие парацетамола связано с ингибированием активности циклооксигеназы (ЦОГ) в центральной нервной системе; при этом существуют противоречивые представления о том, на какую изоформу или вариант ЦОГ воздействует парацетамол и каков характер его молекулярного взаимодействия с этими ферментами. Высказывалось предположение, что парацетамол избирательно ингибирует ЦОГ-2, действуя как восстановитель, хотя скрининговые исследования демонстрируют его низкую активность в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Данные, полученные на трансгенных мышах с ЦОГ-1, позволяют предположить, что парацетамол действует посредством ингибирования варианта фермента ЦОГ-1, обеспечивая обезболивающий и, особенно, терморегуляторный эффекты — снижение температуры тела и гипотермию. Другое направление исследований указывает на усиление нисходящего тормозного серотонинергического пути как механизм обезболивающего действия парацетамола, однако данных о связывании препарата с серотонинергическими молекулами нет. Предполагается, что метаболит парацетамола AM404 активирует эндоканнабиноидную систему и систему ванилоидного рецептора 1 транзиторного рецепторного потенциала (TRPV1). В настоящем обзоре представлены обновлённые данные о различных теориях фармакологического действия парацетамола; в ряде случаев эти теории подвергаются сомнению, а также сформулированы вопросы относительно недостаточно изученных эффектов препарата. Список сокращений: AM404 — N-(4-гидроксифенил)арахидонамид; CB1R — каннабиноидный рецептор 1-го типа; Cmax — максимальная концентрация; ЦНС — центральная нервная система; ЦОГ — циклооксигеназа; CSF — спинномозговая жидкость; ED50 — доза, обеспечивающая 50% максимального эффекта; FAAH — амидогидролаза жирных кислот; IC50 — концентрация, обеспечивающая 50% максимального ингибирующего эффекта; LPS — липополисахарид; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; PGE — простагландин E; TRPV1 — ванилоидный рецептор 1 транзиторного рецепторного потенциала.