Включение псевдоуридина в мРНК создает эффективный неиммуногенный вектор с повышенной трансляционной активностью и биологической стабильностью

мРНК, синтезированные in vitro и кодирующие физиологически значимые белки, обладают значительным потенциалом для терапевтического применения. Однако в нынешнем виде мРНК непригодна для клинического использования из-за нестабильности и иммуногенности. Мы изучили, придаст ли включение природных модифицированных нуклеотидов в транскрипты мРНК улучшенные биологические свойства. Оказалось, что мРНК, содержащая псевдоуридин, обладает более высокой трансляционной активностью по сравнению с немодифицированной мРНК при исследовании в клетках млекопитающих и лизатах, а также при внутривенном введении мышам в дозах 0,015–0,15 мг/кг. Введённую мРНК и кодируемый ею белок обнаруживали в селезёнке через 1, 4 и 24 часа после инъекции; при введении мРНК, содержащей псевдоуридин, уровни обоих продуктов были значительно выше. Даже при более высоких дозах иммуногенной была только немодифицированная мРНК, вызывавшая значительное повышение концентрации интерферона-α (IFN-α) в сыворотке. Эти результаты свидетельствуют о том, что модификация нуклеозидов эффективно повышает стабильность и трансляционную активность мРНК, одновременно снижая её иммуногенность in vivo. Улучшенные свойства мРНК, содержащей псевдоуридин, делают её перспективным инструментом для генозаместительной терапии и вакцинации.