IL-18 метаболически перепрограммирует NKT-клетки, экспрессирующие CAR, и усиливает их противоопухолевую активность

Инвариантные NKT-клетки обладают собственными противоопухолевыми свойствами, что делает их перспективными кандидатами для иммунотерапии с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR). Экспрессия трансгенных цитокинов может повышать эффективность клеточной терапии; мы предположили, что совместная экспрессия интерлейкина-18 (IL-18) отдельно или в сочетании с IL-15 усилит терапевтический потенциал CAR-NKT-клеток. Для проверки этой гипотезы мы создали ретровирусные конструкции, экспрессирующие IL-15 и/или IL-18, с индуцируемым переключателем безопасности на основе каспазы-9 и одновременно трансдуцировали ими человеческие NKT-клетки вместе с GD2-специфичным CAR. По сравнению с одной IL-15 совместная экспрессия IL-18 или IL-15/IL-18 усиливала цитотоксичность, пролиферацию и секрецию цитокинов CAR-NKT-клетками in vitro. IL-18 также повышал активность NKT-клеток с GPC3.CAR и CD19.CAR против клеток гепатоцеллюлярного рака и В-клеточного лейкоза соответственно. В модели метастатической нейробластомы GD2.CAR-NKT-клетки, экспрессирующие IL-18, эффективнее контролировали опухоль, чем клетки, экспрессировавшие только IL-15, однако у мышей из группы IL-15/IL-18 развивалась тяжёлая токсичность, не наблюдавшаяся в группе только IL-18. Механистически IL-18 индуцировал транскрипционную программу, отличавшуюся от программы, индуцированной IL-15, с менее выраженными сигнатурами истощения и обогащением метаболических путей. Наконец, целевая метаболомика показала, что IL-18 вызывает широкое метаболическое перепрограммирование CAR-NKT-клеток, включая усиление окислительного фосфорилирования, гликолиза, глутаминолиза и пуринового обмена. Эти результаты подтверждают целесообразность использования IL-18 при разработке нового поколения противоопухолевых иммунотерапевтических препаратов на основе CAR-NKT-клеток, снабжённых цитокинами.