Парацетамол (ацетаминофен): механизмы действия

Центральное обезболивающее действие парацетамола опосредовано активацией нисходящих серотонинергических путей. Вопрос о его основном месте действия остаётся дискуссионным: им может быть ингибирование синтеза простагландинов (ПГ) либо действие активного метаболита на каннабиноидные рецепторы. Простагландин-H2-синтаза (PGHS) — фермент, отвечающий за превращение арахидоновой кислоты в нестабильный простагландин H2 (PGH2). Существуют две основные формы этого фермента: конститутивная PGHS-1 и индуцируемая PGHS-2. PGHS содержит два активных центра: циклооксигеназный (COX) и пероксидазный (POX). Превращение арахидоновой кислоты в простагландин G2 (PGG2) зависит от радикала тирозина-385 в активном центре COX. Для превращения тирозина-385 в радикальную форму необходимо образование радикала-катиона феррил-протопорфирина IX из восстановителя Fe3+ в активном центре POX. Парацетамол действует в активном центре POX как восстанавливающий косубстрат и снижает доступность радикала-катиона феррил-протопорфирина IX. Этот эффект ослабевает в присутствии внутриклеточных липоксигеназ, образующих гидропероксиды (пероксидный фон), а также при перегрузке активного центра POX субстратом, например PGG2. Пероксидный фон и перегрузка субстратом объясняют отсутствие у парацетамола периферического обезболивающего, тромбоцитарного и противовоспалительного действия. Действие парацетамола также может опосредоваться активным метаболитом — p-аминофенолом. При участии гидролазы амидов жирных кислот p-аминофенол конъюгируется с арахидоновой кислотой с образованием AM404. AM404 действует через каннабиноидные рецепторы. Он также может влиять на PGHS, особенно в участках головного мозга с высокой концентрацией гидролазы амидов жирных кислот.