Окончательный исправленный отчёт об оценке безопасности метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, изопропилпарабена, бутилпарабена, изобутилпарабена и бензилпарабена при использовании в косметических средствах

Парабенами называют группу эфиров п-гидроксибензойной кислоты (PHBA), используемых в качестве консервантов более чем в 22 000 косметических средств в концентрациях до 0,8% при применении смеси парабенов или до 0,4% при использовании одного парабена. В эту группу входят метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, изопропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен и бензилпарабен. По оценкам промышленности, суточное количество косметических средств, которые могут содержать парабены, составляет 17,76 г для взрослых и 378 мг для младенцев. Парабены, входящие в состав косметических средств для нанесения на кожу, проникают через роговой слой обратно пропорционально длине эфирной цепи. В коже парабены гидролизуются карбоксилэстеразами. Парабены не накапливаются в организме. Концентрация парабенов в сыворотке крови быстро снижается и остаётся низкой даже после внутривенного введения. Исследования острой токсичности на животных указывают, что парабены не обладают значимой токсичностью при различных путях введения. Субхронические и хронические исследования при пероральном введении показывают, что парабены практически нетоксичны. Многочисленные исследования генотоксичности, включая тест Эймса, тест на доминантную летальность, тест в системе «хозяин—посредник» и цитогенетические исследования, свидетельствуют о том, что парабены в целом немутагенны, хотя этилпарабен и метилпарабен увеличивали частоту хромосомных аберраций в культуре клеток яичника китайского хомячка. Этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен, вводимые с кормом, вызывали пролиферацию клеток в преджелудке крыс; выраженность эффекта непосредственно зависела от длины алкильной цепи. При этом изобутилпарабен и бутилпарабен не проявляли канцерогенности в хроническом исследовании с кормлением мышей. Метилпарабен не обладал канцерогенностью при подкожном введении мышам или крысам, а также при интравагинальном введении крысам и не проявлял коканцерогенности при подкожном введении мышам. Пропилпарабен не обладал канцерогенностью в исследовании трансплацентарного канцерогенеза. Метилпарабен не оказывал тератогенного действия на кроликов, крыс, мышей и хомяков, а этилпарабен — на крыс. В исследованиях на животных парабены не вызывали аномалий развития плода даже в дозах, вызывавших токсическое действие на материнский организм. Парабены широко изучались в отношении токсического воздействия на мужскую репродуктивную систему. В одном исследовании in vitro сперматозоиды теряли жизнеспособность при концентрациях метилпарабена всего 6 мг/мл, этилпарабена — 8 мг/мл, пропилпарабена — 3 мг/мл и бутилпарабена — 1 мг/мл. Однако в исследовании in vivo у мышей, получавших с кормом 0,1 или 1,0% метилпарабена либо этилпарабена, токсического воздействия на сперматогенез не выявили. Пропилпарабен влиял на количество сперматозоидов на всех уровнях дозирования — от 0,01 до 1,0%. У крыс, получавших бутилпарабен внутрь в дозе 1%, отмечалось уменьшение массы придатков яичек и семенных пузырьков; у потомства F(1) крыс, подвергавшихся воздействию 100 мг/кг/сут, выявляли снижение количества и подвижности сперматозоидов. У потомства F(1) самок крыс, которым подкожно вводили бутилпарабен (в диметилсульфоксиде) в дозах 100 или 200 мг/кг/сут, также отмечали снижение количества и подвижности сперматозоидов, но аномалий репродуктивных органов не обнаружили. Метилпарабен изучали на крысах при его содержании в корме, соответствовавшем расчётной средней дозе до 1141,1 мг/кг/сут; неблагоприятного воздействия на яички не выявили. Бутилпарабен изучали на крысах при его содержании в корме, соответствовавшем расчётной средней дозе до 1087,6 мг/кг/сут, повторив описанное выше исследование на большем числе животных и дополнив его стадийным анализом изменений в яичках; неблагоприятных репродуктивных эффектов не обнаружили. Бутилпарабен связывается с эстрогеновыми рецепторами в изолированной матке крысы, однако его сродство на несколько порядков ниже, чем у природного эстрадиола. Относительное связывание с человеческими эстрогеновыми рецепторами α и β возрастает по мере увеличения длины цепи: от неопределяемого для метилпарабена до 0,267 ± 0,027 для рецептора α и 0,340 ± 0,031 для рецептора β при использовании изобутилпарабена (аффинность связывания диэтилстильбэстрола принята за 100). В исследовании связывания с андрогенным рецептором пропилпарабен продемонстрировал слабое конкурентное связывание, тогда как метилпарабен не оказывал никакого связывающего эффекта. Сообщалось, что подкожное введение PHBA в дозе 5 мг/кг/сут вызывало эстрогенный ответ в одном утеротрофическом тесте на мышах, однако в другом исследовании ответа не наблюдали у крыс при подкожном введении до 5 мг/кг/сут и у мышей при введении до 100 мг/кг/сут, а также в исследовании на крысах при подкожном введении до 100 мг/кг/сут. В двух лабораториях метилпарабен не вызывал эффекта в утеротрофических тестах, но в других исследованиях, проведённых ещё одной лабораторией, такой эффект был выявлен. Потентность метилпарабена была как минимум в 1000 раз ниже, чем у природного эстрадиола. Аналогичная картина наблюдалась для этилпарабена, пропилпарабена и бутилпарабена при сравнении их потентности с природным эстрадиолом. В двух исследованиях изобутилпарабен вызывал эстрогенный ответ в утеротрофическом тесте, но его потентность была как минимум в 240 000 раз ниже, чем у эстрадиола. В одном исследовании бензилпарабен вызывал эстрогенный ответ в утеротрофическом тесте, однако его потентность была как минимум в 330 000 раз ниже, чем у эстрадиола. В клетках рака молочной железы человека in vitro эстрогенная активность парабенов и PHBA повышалась, но эти эффекты были примерно на 4 порядка слабее, чем эффект эстрадиола. У лиц с нормальной кожей парабены практически не вызывают раздражения и сенсибилизации. Случаи сенсибилизации к парабенам возникали и продолжают описываться в клинических публикациях, однако преимущественно при контакте с повреждённой кожей или открытыми повреждениями. Даже у пациентов с хроническим дерматитом при проведении аппликационных проб со смесью парабенов сенсибилизация обычно развивается менее чем у 4% обследованных. Многие пациенты с сенсибилизацией к лекарственным средствам, содержащим парабены, могут без нежелательных явлений пользоваться косметикой с этими ингредиентами. Данные аппликационных проб, полученные за последние 20 лет, не демонстрируют существенного изменения общей доли пациентов с дерматитом, имеющих положительную реакцию на парабены. По оценке экспертной группы по рассмотрению косметических ингредиентов (CIR), доступные исследования острой, субхронической и хронической токсичности при различных путях воздействия свидетельствуют о низкой токсичности парабенов в концентрациях, используемых в косметических средствах. При концентрациях, применяемых в косметике, парабены редко вызывают раздражение или сенсибилизацию нормальной кожи человека. Хотя парабены проникают через роговой слой, их метаболизм происходит в жизнеспособных слоях кожи, поэтому, вероятно, лишь 1% парабенов остаётся в неметаболизированном виде и доступен для всасывания в организм. Экспертная группа также рассмотрела данные об эндокринных нарушениях, включая токсическое воздействие на мужскую репродуктивную систему и результаты различных исследований эстрогенной активности. Экспертная группа CIR сопоставила воздействие парабенов при использовании косметических средств с уровнем отсутствия наблюдаемого неблагоприятного эффекта (NOAEL), равным 1000 мг/кг/сут, на основании наиболее статистически мощного и методологически качественного исследования влияния бутилпарабенов на мужскую репродуктивную систему. При расчёте коэффициентов запаса безопасности (MOS) экспертная группа CIR отдельно оценивала воздействие косметических средств с одним консервантом-парабеном (концентрация 0,4%) и средств с несколькими парабенами (концентрация 0,8%), а также отдельно учитывала воздействие на младенцев и взрослых. Для младенцев MOS составлял примерно 6000 для средств с одним парабеном и примерно 3000 для средств с несколькими парабенами. Для взрослых MOS составлял 1690 для средств с одним парабеном и 840 для средств с несколькими парабенами. Экспертная группа считает эти значения MOS консервативными и, вероятно, завышающими вероятность неблагоприятного эффекта, поскольку концентрации при использовании могут быть ниже, а проникновение — менее выраженным. Полученные данные подтверждают безопасность косметических средств, содержащих парабены в качестве консервантов.