Рецептор HER-2 и рак молочной железы: десять лет таргетной терапии HER-2 и персонализированной медицины

Онкоген рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2) кодирует трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, который стал важнейшим классификационным признаком инвазивного рака молочной железы и мишенью его терапии. Прогностическое значение амплификации гена HER-2 и гиперэкспрессии белка HER-2 при отсутствии таргетной терапии, направленной на HER-2, подтверждено в исследовании 107 опубликованных работ с участием 39 730 пациентов: общая частота HER-2-положительного статуса составила 22,2%, а средний относительный риск по общей выживаемости — 2,74. Рассмотрен вопрос о статусе HER-2 при первичном и метастатическом раке молочной железы, а также особенности метастатического HER-2-положительного заболевания. Подробно представлены и сопоставлены основные применяемые методы исследования HER-2 на предметных стеклах — иммуногистохимия, флуоресцентная гибридизация in situ и хромогенная гибридизация in situ — в контексте опубликованных рекомендаций Американского общества клинической онкологии и Коллегии американских патологов по исследованию HER-2. Обсуждаются также вопросы тестирования, включая влияние полисомии хромосомы 17 и различия между локальным и централизованным исследованием HER-2. Рассмотрены новые методы определения HER-2, включая исследование мРНК методом полимеразной цепной реакции в реальном времени и методами ДНК-микроматричного анализа, димеризацию рецептора HER-2, фосфорилированные рецепторы HER-2 и определение статуса HER-2 в циркулирующих опухолевых клетках. Обсуждается ряд биомаркеров, потенциально связанных с резистентностью к трастузумабу, с акцентом на сигнальные пути фосфатазы и гомолога тензина, делетированного на 10-й хромосоме (PTEN)/Akt, и рецептора инсулиноподобного фактора роста. Представлены результаты оценки эффективности недавно одобренного низкомолекулярного ингибитора киназ HER-1/HER-2 лапатиниба, а также более ограниченный обзор маркеров резистентности к этому препарату. В этом разделе дополнительно рассматриваются комбинации двух таргетных препаратов, направленных на HER-2, между собой и с новыми препаратами, включая бевацизумаб, эверолимус и танеспимицин. Представлен ряд новых препаратов, воздействующих на HER-2, включая пертузумаб, эртумаxомаб, вакцины против HER-2 и недавно выявленные ингибиторы тирозинкиназ. Рассмотрены биомаркеры, предсказывающие токсичность таргетной терапии HER-2. Обзор завершается анализом значения статуса HER-2 для прогнозирования ответа на лечение, не направленное на HER-2, включая гормональную терапию, антрациклины и таксаны.