Ализол B — новый ингибитор Ca2+-АТФазы саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума, индуцирующий аутофагию, стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз

Новые данные свидетельствуют о терапевтическом потенциале модуляторов аутофагии. Целью исследования было выявить среди традиционных китайских лекарственных растений новые индукторы аутофагии, которые могли бы применяться в качестве противоопухолевых средств. С помощью скрининга на основе анализа изображений и очистки с контролем биологической активности из корневища Alisma orientale выделили алисол B 23-ацетат, алисол A 24-ацетат и алисол B — новые индукторы аутофагии. Наиболее активным из этих природных соединений оказался алисол B. В нескольких линиях раковых клеток алисол B усиливал поток аутофагии и образование аутофагосом, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и гибели клеток. Алисол B вызывал высвобождение кальция из внутриклеточных депо, запуская аутофагию через активацию сигнального пути CaMKK–AMPK–мишень рапамицина у млекопитающих. Кроме того, нарушение кальциевого гомеостаза в обработанных ализолом B клетках вызывало стресс эндоплазматического ретикулума и ответ на накопление неправильно свернутых белков, приводя к апоптотической гибели клеток. Компьютерный виртуальный докинг и биохимические анализы показали, что молекулярной мишенью ализола B является Ca2+-АТФаза саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума. Исследование подробно раскрывает механизм цитотоксического действия нового противоопухолевого соединения.