Алисоловый B 23-ацетат из корневищ частухи восточной — природный агонист человеческого прегнан-X-рецептора

Введение: Прегнан-X-рецептор (PXR) — ключевой регулятор индукции ферментов метаболизма лекарственных средств. PXR изучается в связи с его значением для лекарственных и лекарственно-растительных взаимодействий, а также как молекулярная мишень при лечении воспалительных и метаболических заболеваний.

Цель: Выявить новые природные лиганды PXR среди лекарственных растений традиционной медицины.

Методы: Активацию PXR оценивали с помощью одногибридного теста на клетках млекопитающих. Активное соединение из корневищ частухи восточной идентифицировали методом фракционирования под контролем биологического теста. Транскрипционную активность ядерных рецепторов, преимущественно экспрессируемых в печени, оценивали с помощью люциферазного репортёрного теста. Взаимодействие SRC-1 с PXR изучали в двугибридном тесте на клетках млекопитающих. Экспрессию эндогенной мРНК CYP3A4 в культивируемых гепатомных клетках со сверхэкспрессией hPXR и в первичных гепатоцитах человека оценивали методом количественной ОТ-ПЦР.

Результаты: При скрининге библиотеки экстрактов лекарственных растений экстракт корневищ частухи восточной продемонстрировал наиболее выраженную активность. Активным соединением был идентифицирован алисоловый B 23-ацетат (ABA). ABA вызывал концентрационно-зависимое усиление PXR-зависимой трансактивации люциферазного репортёрного гена, но не влиял на лиганд-связывающую активность ядерных рецепторов, преимущественно экспрессируемых в печени, включая CAR, LXR, FXR, PPARα, PPARδ и PPARγ. Это свидетельствует о том, что ABA является мощным и специфичным агонистом PXR. На фоне лечения ABA наблюдалось прямое взаимодействие между лиганд-связывающим доменом PXR и доменом взаимодействия с рецептором SRC-1. ABA также индуцировал экспрессию эндогенной мРНК CYP3A4 как в культивируемых гепатомных клетках со сверхэкспрессией hPXR, так и в первичных гепатоцитах человека.

Выводы: Поскольку корневища частухи восточной широко применяются для лечения различных заболеваний в традиционной китайской медицине и японской медицине кампō, полученные результаты могут способствовать дальнейшему изучению клинического применения этих средств посредством активации PXR.