Синдром прогерии Хатчинсона—Гилфорда

Клиническая картина: В течение первого года жизни у детей с синдромом прогерии Хатчинсона—Гилфорда (HGPS) появляются задержка роста, лагофтальм, выпадение волос, позднее и неполное прорезывание молочных зубов, утрата подкожной жировой клетчатки и участки изменённой кожи (стянутость, мелкоточечные изменения и/или небольшие выпячивания на животе и верхней части бёдер). Моторное и психическое развитие не нарушено. Для детей характерны выраженное нарушение роста, подкожная липодистрофия, полная алопеция, высокий голос, дистрофия ногтей, походка вразвалку, вальгусная деформация шейки бедренной кости с возможными вывихами тазобедренных суставов, сужение верхней части грудной клетки и прогрессирующие контрактуры суставов. Характерные особенности лица: непропорционально большая голова, узкая спинка и узкий кончик носа, тонкая красная кайма губ, маленький рот, ретрогнатия и микрогнатия, поздняя смена молочных зубов и частичное прорезывание постоянных зубов. К другим проявлениям относятся низкочастотная кондуктивная тугоухость, сухость глаз с риском экспозиционного кератита, а также преждевременное ускоренное развитие атеросклероза с цереброваскулярными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Без лечения лонафарнибом средний возраст смерти составляет 14,5 года (диапазон 6–20 лет). При лечении лонафарнибом средняя продолжительность жизни увеличивается примерно до 18,7 года.

Диагностика и тестирование: Классический или неклассический генотип HGPS диагностируют у пробанда с характерными клиническими проявлениями при выявлении молекулярно-генетическим исследованием гетерозиготного патогенного варианта гена LMNA, приводящего к образованию прогерина — патологического белка ламина A, вызывающего заболевание. При классическом генотипе HGPS у пациентов выявляют гетерозиготный патогенный вариант c.1824C>T (около 90% случаев). При неклассическом генотипе HGPS выявляют другой гетерозиготный патогенный вариант в экзоне 11 или интроне 11, также приводящий к образованию прогерина (около 10% случаев).

Лечение: Лонафарниб увеличивает продолжительность жизни, вероятно, за счёт замедления прогрессирования сердечно-сосудистого заболевания; при этом улучшаются эластичность стенок артерий и скорость распространения пульсовой волны от сонной до бедренной артерии. Препарат также улучшает слух на низких частотах и может уменьшать частоту головных болей. Побочные эффекты преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта; их выраженность и продолжительность различаются.

Поддерживающая терапия: Частое питание небольшими порциями для обеспечения максимальной калорийности рациона; ежедневный приём поливитаминного препарата; дозы лекарств рассчитывают по массе тела или площади поверхности тела, а не по возрасту; стельки для уменьшения дискомфорта в стопах; адаптация школьных условий с учётом низкого роста. Общую анестезию и интубацию проводят с особой осторожностью; по возможности используют фиброоптическую интубацию. При необходимости назначают фторидные добавки. Если постоянные зубы прорезываются со смещением в сторону нёба, для предупреждения скученности может потребоваться удаление молочных зубов после прорезывания постоянных и/или их полного выхода. Во время пребывания на улице на открытые участки кожи, включая голову, наносят солнцезащитное средство; рекомендуется защитная одежда, в том числе головной убор. Вывих тазобедренного сустава лучше лечить физиотерапией и ортезированием. Возможно реконструктивное хирургическое вмешательство на тазобедренном суставе, однако необходимо учитывать сопутствующие заболевания, повышающие риск операции. Переломы лечат стандартными методами. Для поддержания подвижности суставов проводят физическую и трудовую терапию, рекомендуют активные упражнения на растяжку и укрепление мышц, а также гидротерапию. Менструации могут значительно различаться; при чрезмерном маточном кровотечении у девочек в период полового созревания можно кратковременно назначить низкодозированные пероральные контрацептивы для уменьшения кровопотери. Рекомендуются здоровое питание и регулярная физическая активность по переносимости; важно поддерживать оптимальную гидратацию, особенно в жаркую погоду и во время авиаперелётов. Для профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений назначают низкие дозы аспирина. При стенокардии может быть полезен нитроглицерин; застойную сердечную недостаточность лечат стандартной противозастойной терапией. Для лечения критического аортального стеноза применяют модифицированное транскатетерное протезирование аортального клапана или модифицированное апико-аортальное протезирование; оба вмешательства сопряжены с высоким риском. При гиперлипидемии по показаниям применяют физические нагрузки, коррекцию питания и статины. При наличии клинических показаний используют слуховые аппараты. Экспозиционную кератопатию лечат увлажнением глаз.

Наблюдение: На каждом приёме оценивают рост, калорийность питания, состояние кожи и потребности семьи. Каждые 6–12 месяцев измеряют артериальное давление, выполняют ЭКГ, эхокардиографию и дуплексное сканирование сонных артерий. Ежегодно проводят стоматологический осмотр с рентгенографией, ортопедическую оценку, оценку специалистом по трудовой и физической терапии, определяют липидный профиль, выполняют неврологическую оценку с МРТ и МР-ангиографией головы и шеи, а также проводят офтальмологическое и аудиологическое обследование.

Чего следует избегать: Больших скоплений людей и контактов с более высокими и крупными сверстниками из-за риска травм; батутов и надувных игровых аттракционов из-за риска вывиха тазобедренного сустава; обезвоживания, анемии и высокой температуры из-за риска сердечных осложнений и инсульта; препаратов кальция из-за риска отложения кальция во внескелетных тканях.

Генетическое консультирование: HGPS — аутосомно-доминантное заболевание. У 98% пациентов заболевание обусловлено патогенным вариантом de novo. Примерно у 2% пациентов патогенный вариант наследуется от здорового родителя с гонадным мозаицизмом. Поскольку HGPS обычно обусловлен вариантом de novo, риск повторного рождения больного ребёнка у сибсов пробанда низкий, но не нулевой из-за возможности гонадного мозаицизма у одного из родителей. После выявления патогенного варианта у больного члена семьи возможны пренатальное и преимплантационное генетическое тестирование.